2026年9月3日，由美国格拉德斯通研究所Michael Alexanian助理教授作为通讯作者，在生命科学领域顶刊Cell发表题为：The regulatory logic linking inflammation and fibrosis的综述。

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Michael Alexanian助理教授个人简介

Michael Alexanian在意大利佛罗伦萨出生并长大，母亲是意大利‑阿根廷混血，父亲为法国‑亚美尼亚混血。他先后在意大利、澳大利亚、瑞士接受教育与科研训练（于瑞士取得博士学位），之后赴美国完成博士后研究。

他现任格拉德斯通研究所/加州大学旧金山分校（Gladstone Institutes/UCSF）实验室负责人，课题组主要研究心脏病中的基因调控。他同时在UCSF即兴戏剧社团授课，这是一家非营利组织，通过即兴戏剧的形式，帮助科研人员锻炼沟通表达、临场应变以及领导能力。工作之余，他很喜欢和家人、朋友一同感受旧金山的城市魅力。

Michael Alexanian助理教授联系信息

Michael Alexanian助理教授课题组研究

概述心脏病是一种全球性流行病，在美国每5例死亡中就有1例与之相关。在许多疾病中，应激激活的信号通路会触发染色质重塑，激活病理性基因表达，进而导致进行性器官功能障碍。我们的实验室致力于探究染色质如何接收、处理并放大驱动细胞状态变化的应激信号，从而引发炎症性和纤维化疾病，如心力衰竭。

Alexanian实验室采用一系列先进工具和技术，包括单细胞基因组学、全器官体内生理学、小鼠遗传模型、CRISPR筛选、计算生物学，以及由干细胞衍生的心肌细胞、心脏成纤维细胞和巨噬细胞模型。这些由人诱导多能干细胞（iPSC）衍生的模型使我们能够在与人类生物学直接相关的情境下研究细胞行为和分子机制。我们近期的研究揭示了小分子溴结构域抑制剂在心力衰竭中发挥有益作用的机制。我们发现这些药物并非直接影响心肌细胞，而是调节成纤维细胞和巨噬细胞的活化，最终影响心脏功能。这些研究揭示了控制应激诱导的成纤维细胞活化以及炎症与纤维化之间相互通讯的关键新分子通路。

我们正在进行的研究从细胞间通讯的角度探索心力衰竭的发病机制，利用iPSC衍生模型更深入地了解调节基质细胞、肌肉细胞、免疫细胞和血管细胞之间相互作用的信号分子。通过揭示驱动这种相互通讯的分子机制，我们旨在为涉及病理性组织重塑的慢性疾病（如心力衰竭）发现新的治疗策略。

最终，我们的目标是为开发以细胞特异性方式调控基因表达的靶向疗法做出贡献，以治疗人类疾病。本实验室的主要研究目标如下：

•探究心血管疾病中驱动细胞状态动态变化的分子机制。

•界定心血管疾病中基质细胞、肌肉细胞、免疫细胞和血管细胞之间的相互通讯。

•开发治疗策略，以靶向病理性组织重塑疾病（如心力衰竭）中的适应不良细胞状态。

实验室的详细介绍，可以参考网站：https:michaelalexanianlab.com

摘要

组织损伤是走向修复还是发展为慢性瘢痕，取决于一系列调控性选择，而这些选择的机制目前尚不完全清楚。在本综述中，我们提出：免疫细胞和成纤维细胞充当细胞间信号的动态解读器，通过染色质调控的基因回路整合这些信号，进而控制细胞状态和细胞命运。结合心脏生物学以及组织再生或无瘢痕损伤修复的研究成果，我们勾勒出一个分子框架，在此框架中，免疫-基质细胞之间的相互通讯和基因调控网络共同决定了器官（包括心脏、肺、肝脏和肾脏）在损伤后是走向恢复还是发展为慢性纤维化。若将纤维化重新理解为一种因调控逻辑紊乱而形成的可逆细胞状态，将开辟全新治疗思路：不再单纯抑制纤维化表型，而是重编程维持纤维化的调控程序。

从急性修复到慢性瘢痕：进化失配

炎症与纤维化是多细胞生物最古老的组织应答程序，机体遭遇急性损伤或感染时，依靠该程序维持组织完整性[1]。经过进化，这类应答具备快速、果断、高效的特征。以皮肤损伤为例：免疫细胞清除病原体与组织碎片，成纤维细胞生成临时基质；待组织稳态重建后，修复程序便自行终止[2]。该应答模式效果显著，并且在各类组织与物种之间高度保守。

若要理解这套程序的内在逻辑，需要追溯塑造其演化的选择压力。人类历史的绝大部分时期，人均寿命很短，通常不足40岁；生存的关键在于应对偶发的创伤、感染，或是抵御猛兽、同类的侵袭。两万年前，倘若一名猎人胸部发生贯通伤，心脏的首要目标并非维持长期完美的器官功能，而是快速封闭组织、保全生命。如今心肌发生梗死后，能够启动强烈的局部应答，正是进化选择的结果：演化更倾向于优先完成急性损伤修复，而非长期维持器官原有结构。

但这些古老的应答程序，并未针对现代诸多疾病长期、反复的病理特征完成优化。现代疾病中，炎症与修复通路会持续激活数年乃至数十年，而不是损伤后短暂一过性激活。很多情况下，初始损伤本身就是慢性的，包括代谢紊乱、自身免疫病、环境暴露、持续性感染，或是反复组织损伤。过去两百年，人类预期寿命几乎翻倍，疾病负担也由早年感染性疾病，转向年龄相关的进展性疾病，例如心力衰竭、慢性肾病、特发性肺纤维化等。同样的规律也适用于神经系统疾病：慢性神经炎症破坏组织稳态；在多种肿瘤中，基质重塑与持续免疫激活推动肿瘤进展。

在上述各类病理场景下，组织持续暴露于炎症促纤维化信号、代谢紊乱、机械负荷过载或是反复微小损伤。此时，原本对急性损伤有益的免疫‑基质细胞互作，转变为适应不良的病理反应；组织不再完成损伤消退，转而发生进行性病理性重塑（图1）。该现象带来深远的公共卫生影响：纤维化是现代社会发病与死亡的重要诱因，据估算，美国约40%的死亡病例背后都存在纤维化因素[3]。这一疾病负担充分说明：古老的修复程序一旦由急性激活转为慢性持续激活，就会产生显著的病理危害。

图1. 成纤维细胞‑巨噬细胞互作失调：跨疾病的统一核心轴。

成纤维细胞与巨噬细胞之间存在双向旁分泌交互，该交互对维持组织稳态至关重要。在多种器官与疾病场景下，慢性应激、损伤或衰老均可打破这一平衡，导致两类细胞之间的互作发生失调。这种失调参与心脏、肺、肾脏、肝脏、脑、肿瘤微环境以及衰老过程中的病理改变。本图展示：成纤维细胞‑巨噬细胞互作是跨组织炎症与纤维化疾病中保守存在的核心组织调控原则。

炎症、纤维化的进化生理功能，与现代疾病的慢性病程之间存在上述进化失配，由此引出一个核心问题：细胞如何决定终止或是维持这类应答程序？何种机制介导机体从适应性修复向持续性瘢痕形成转变？近年来的单细胞、空间转录组以及表观基因组研究表明，慢性疾病并非仅仅是生理伤口愈合过程的时间延长；慢性病理状态下，免疫细胞与基质细胞亚群的相对占比常发生显著改变，并出现多种特化的病理细胞状态，例如炎症型成纤维细胞、抗原呈递型成纤维细胞，以及瘢痕相关巨噬细胞亚群，而这类细胞在生理性修复过程中往往数量极少甚至完全缺失 [4‑6]。与此同时，适应性修复与慢性疾病过程中，仍反复出现大量相同的细胞因子、信号通路以及主要细胞类群。这提示二者的关键差异，往往不在于存在哪些分子组分，而在于细胞如何随时间、在特定组织与损伤微环境下解读并整合外界信号。

基于上述新的研究发现，本文提出：细胞应激应答的命运抉择，由编码在基因程序与细胞互作回路中一套可解析的调控逻辑所支配。免疫细胞与成纤维细胞充当微环境信号的解读器，通过染色质调控的转录回路，整合旁分泌信号、空间位置信号以及机械力学信号。这套调控系统决定组织走向损伤消退，或是陷入慢性纤维化状态。本文结合心脏领域的研究发现，并拓展至多个器官体系（包含能够实现完全修复的组织模型）展开探讨，旨在重新定义纤维化：纤维化并非不可避免的终末结局，而是调控逻辑紊乱所造成的、具备潜在可逆性的动态病理状态。

炎症与纤维化背后的基因回路

纤维化是成纤维细胞与免疫细胞集体作用产生的病理结果，二者的细胞身份与功能受底层基因调控回路所支配。在机体稳态条件下，成纤维细胞基本处于静息状态，维持细胞外基质（ECM）组分、提供机械支撑，并为上皮细胞与血管细胞提供微环境支持。免疫细胞，尤其是巨噬细胞，在各组织内巡逻，清除凋亡细胞，并为基质细胞提供营养支持。尽管多种髓系、淋巴系细胞均可调控成纤维细胞功能，但巨噬细胞‑成纤维细胞相互作用的研究最为充分，也是基质‑免疫细胞交流的核心研究内容 [7]。即便在生理稳态下，成纤维细胞与巨噬细胞之间也存在相互维持的信号通路，典型例子为成纤维细胞分泌的CSF1维持巨噬细胞存活 [8]。这种相互依存关系被归纳为成纤维细胞‑巨噬细胞双细胞回路：成纤维细胞分泌CSF1，巨噬细胞分泌血小板衍生生长因子（PDGF）配体，二者形成自维持环路，即便没有损伤刺激也能够维持组织稳态 [9]。

当持续遭受损伤或应激刺激时，上述细胞群会发生各器官中最为剧烈的染色质与转录组重塑。小鼠与人类心脏的单细胞、单细胞核测序数据显示，这两类细胞谱系的染色质可及性与基因表达发生显著改变，体现出极高的细胞状态可塑性 [10‑13]。其他器官中也观察到类似规律。肺纤维化组织中，成纤维细胞与巨噬细胞发生组织内幅度最大的转录与染色质活性重编程 [14‑16]。肝硬化状态下，瘢痕相关巨噬细胞与成纤维细胞具备健康组织不存在的独特转录状态 [6]。慢性肾病的单细胞测序结果证实，活化成纤维细胞与炎症巨噬细胞是疾病相关转录组改变的主要来源 [17]。在上述各类模型中，基因表达与染色质可及性变化最显著的往往是成纤维细胞样与巨噬细胞样细胞群，说明二者是慢性炎症与纤维化过程中可塑性的核心载体。重要的是，这类调控景观并非被动解读外界信号，而是持续被周围微环境重塑，包括细胞因子、细胞外基质重塑、代谢应激以及多细胞相互作用。这种双向调控关系，使得局部组织微环境能够在损伤与修复过程中不断强化、削弱或重定向成纤维细胞与免疫细胞的细胞状态。

细胞状态发生如此剧烈的转换，说明染色质与转录调控处于炎症‑纤维化交互的核心位置。如果成纤维细胞与巨噬细胞在损伤、应激刺激下表观基因组重塑程度始终最高，那么解析其调控架构，就能够阐明损伤信号如何被解读、病理细胞状态如何形成、以及病理状态为何持续存在。巨噬细胞领域的经典研究表明，组织特异性身份编码在增强子景观中；该增强子景观由微环境预先建立并不断塑造，赋予不同组织的巨噬细胞独特的调控逻辑 [18]。受到炎症刺激时，同一套增强子结构可快速发生重塑。已有研究证实，巨噬细胞可在数小时内激活或抑制应答刺激的增强子，重排转录因子结合，产生稳态下不存在的 “潜伏增强子”[19‑20]。

成纤维细胞中也逐渐发现类似的调控逻辑。最新研究表明，成纤维细胞静息状态并非被动状态，而是由少数转录因子主动维持。一项覆盖1800余个转录因子的大规模Perturb‑seq筛选发现，KLF2、KLF4、KLF5是维持成纤维细胞基础程序、抑制炎症与细胞骨架活化的关键调控分子 [21]。敲除上述任意一个因子，即便没有应激信号，成纤维细胞也会转向活化或迁移表型；这说明成纤维细胞的增强子景观已经预先就绪，一旦接收到细胞因子、机械应激或代谢信号，即可快速发生状态转换。

在不同组织中，这套预激活的调控架构，使成纤维细胞可以通过高度保守的激活通路响应损伤。其中TGF‑β信号通路，是心脏、肺、肝脏、肾脏以及肿瘤基质中成纤维细胞活化最主要的上游驱动因子；在心力衰竭、肺病、肾病模型中，抑制TGF‑β均可缓解纤维化 [22‑23]。p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等应激激活激酶同样整合炎症细胞因子与机械信号，在多种器官中促进肌成纤维细胞分化 [24]。多条通路共同作用于富集SMAD、AP‑1、NF‑κB基序的共享增强子模块，染色质由此成为接收、处理、放大各类应激信号的核心平台。

这些信号通路作用于对炎症、机械信号高度敏感的染色质回路；心脏疾病模型清晰展示了疾病状态下这类回路如何发生动态重编程。含溴结构域及超末端结构（BET）蛋白（包括BRD4）负责识别组蛋白乙酰化，进而激活增强子 [25]。在压力过载诱导的心脏病理性重塑模型中，结合间歇性BET蛋白抑制、单细胞RNA测序 (scRNA‑seq) 以及转座酶可及染色质测序（ATAC）发现：成纤维细胞染色质处于高度动态状态：重塑过程中成千上万应激诱导型增强子处于开放状态；BET抑制处理后增强子关闭，撤药后又重新开放，与纤维化消退、复发现象同步 [10]。染色质的可逆变化对应成纤维细胞在静息与活化转录状态之间来回切换。其中转录因子MEOX1附近的应激应答增强子与心功能密切相关，可被TGF‑β激活，是MEOX1诱导表达所必需；敲低MEOX1会破坏应激活化成纤维细胞的收缩、增殖及转录特征 [10,26]。上述结果证实存在一类转录开关，能够将上游应激信号与成纤维细胞活化程序偶联，同时说明干扰关键调控节点，即可逆转成纤维细胞的活化状态。

综上，上述实验结果揭示一条核心原理：损伤与应激条件下成纤维细胞的行为，受两套相互拮抗的调控模块共同支配。一方面，抑制驱动活化的应激诱导增强子模块，能够减弱促纤维化程序；MEOX1及其他BET依赖位点周围染色质的可逆重塑就是例证 [10,26]。另一方面，成纤维细胞静息态并非被动基线，而是由KLF2、KLF4、KLF5等转录因子主动维持 [21]。一套是驱动活化的诱导型回路，一套是维持静息的稳定化回路。这提示未来治疗策略，不仅要抑制成纤维细胞活化，还应当强化维持静息状态的调控网络。

这类调控架构也为免疫学与基质生物学文献描述的组织记忆（组织印记）提供分子基础：组织内细胞能够长期保留既往炎症或损伤的印记，甚至可传递给子代细胞，使后续应答发生偏向。巨噬细胞及其他固有免疫细胞的训练免疫是研究最为充分的例子：既往炎症或代谢刺激重塑增强子景观，使细胞再次受到刺激时应答增强或应答模式发生偏移 [27]。非造血细胞中同样存在类似记忆现象：皮肤上皮干细胞在增强子层面留存既往炎症记忆，对后续损伤更加敏感 [28‑29]；类风湿关节炎滑膜成纤维细胞形成预激活炎症状态，放大后续刺激的应答 [30]；脂肪组织留存肥胖相关转录与表观遗传印记，即便减重后依然长期存在，更容易再次发生炎症 [31]。在各类组织中，一次炎症事件建立的调控景观，会成为下一次应答的运行基础。这为解释 “初始损伤已经消退，但成纤维细胞、巨噬细胞依旧维持病理状态” 提供统一理论框架。

尽管成纤维细胞活化的染色质调控逻辑已有较多研究，但成纤维细胞如何感知、解析复杂病变组织中多样信号，目前仍尚不明确。成纤维细胞具备感知旁分泌信号、机械力、基质改变的完善分子系统；但分泌这些信号的细胞来源、信号输入时间、以及对成纤维细胞状态转换的下游效应，仍有大量问题有待解析。这些不仅是基础细胞生物学问题，对于新药研发同样至关重要 —— 大量人类疾病均由成纤维细胞异常活化与持续性纤维化重塑驱动。相当一部分活化信号来自同一微环境中的免疫细胞，因此免疫‑基质细胞互作成为亟待解析的关键方向。阐明损伤及慢性疾病中免疫来源信号如何调控成纤维细胞功能，具有重要意义。

需要说明：目前大量纤维化机制研究来自小鼠急性损伤模型；这类模型数周内即可形成明显纤维化，但往往缺少人类疾病特有的慢性驱动因素与缓慢进展特征，并且经常出现部分自发性修复。典型模型包括博来霉素诱导肺纤维化、手术诱导心脏压力过载、四氯化碳肝损伤、单侧输尿管梗阻等。因此本文综述优先引用经人类组织单细胞、空间组学、组织蛋白质组学验证的研究结果 [4,6,13,14,17]；对于主要基于小鼠实验得出的结论，文中会予以标注。

塑造成纤维细胞状态的免疫输入信号

跨多种组织得到的一条基础调控规律：巨噬细胞的存在与否、细胞亚群类型以及活化状态，是组织走向纤维化还是完成修复的主要决定因素 [7,32]。肺组织的精巧研究发现，表达CX3CR1的间质巨噬细胞亚群，在损伤后会强烈转向促纤维化表型。这类巨噬细胞上调PDGFA；利用Cx3cr1‑CreER:Rosa‑DTA小鼠对其进行选择性清除后，成纤维细胞增殖与纤维化程度均得到减轻 [15]。在放射性肺纤维化等其他模型中，通过基因手段或者抗‑CSF1R 抗体特异性清除间质巨噬细胞，同样能够抑制成纤维细胞活化、减少细胞外基质沉积 [33,34]。在肝脏中，人类肝硬化的单细胞图谱显示，TREM2⁺CD9⁺瘢痕相关巨噬细胞聚集于纤维化间隔，分泌SPP1、PDGFB等配体作用于活化的肝星状细胞；说明这类单核细胞来源巨噬细胞是肝脏微环境中成纤维样细胞的关键调控者 [6]。后续在纤维化肺组织、动脉粥样硬化斑块中，同样鉴定出表达TREM2、CD9、SPP1的瘢痕相关巨噬细胞亚群；该分子特征成为跨器官纤维化微环境中髓系细胞的标志性特征 [32]。

多个器官中反复观察到两类巨噬细胞的功能差异：CCR2⁺单核细胞来源巨噬细胞，倾向于呈现炎症、促纤维化表型；CCR2⁻胚胎起源的组织驻留巨噬细胞，主要维持组织稳态。该特征在人与小鼠心脏中已被明确证实 [35]，同时在肺、肝、肾、脑等器官中也得到越来越多证据支持 [36]。心脏与肝脏的相关研究奠定了该理论范式：通过抑制CCR2阻断单核细胞募集，可减弱成纤维细胞扩增、减轻纤维化、改善组织功能损伤 [37,38]。上述研究共同指向统一结论：单核细胞来源巨噬细胞被募集至损伤组织后，会强有力驱动成纤维细胞活化。与之相反，胚胎来源的组织驻留巨噬细胞大多发挥抗纤维化、维持稳态的作用，清除这类细胞反而会加重纤维化重塑 [39]。急性损伤阶段，募集而来的单核细胞承担重要生理功能：清除细胞碎片、局限损伤范围，甚至可以短暂重塑基质组分 [40]；但如果这类细胞持续维持炎症状态，则会成为适应性损伤应答转向适应不良病理过程的重要驱动因素。

现已明确：巨噬细胞对纤维化的调控作用并非固定不变，而是具有阶段依赖性；同一类髓系细胞，在不同信号刺激下，既可以促进纤维化生成，也可以推动损伤消退。小鼠肝脏的条件性巨噬细胞清除实验最早证实该双重功能：损伤阶段清除巨噬细胞会减轻纤维化；而修复消退阶段清除巨噬细胞，则会阻碍瘢痕的降解消退 [41]。细胞层面上，损伤消退阶段以Ly‑6Cˡᵒ巨噬细胞亚群为主，该亚群高表达MMP9、MMP12、MMP13等基质金属蛋白酶，主动降解纤维化基质 [42]。巨噬细胞从促纤维化向促修复表型转换，部分由凋亡中性粒细胞的胞葬作用，以及IL‑4、IL‑13信号共同驱动 [43]。重要的是，慢性纤维化中该表型转换过程发生阻滞，髓系细胞持续锁定在炎症、促纤维化状态。该现象究竟源于染色质景观改变、持续信号刺激，或是二者共同作用，目前尚无定论。

巨噬细胞调控成纤维细胞状态的分子机制尚未完全阐明，很可能是同一微环境内多层信号交互共同实现。细胞间直接物理接触参与该过程 [44,45]，新兴的空间转录组与原位检测技术，有望以更高分辨率解析这类相互作用。而旁分泌信号是其中最为主要的作用方式。巨噬细胞分泌大量细胞因子与生长因子，包括 PDGF、TNF‑α、IL‑1β、IL‑6、TGF‑β；在不同组织中，上述分子促进成纤维细胞增殖、迁移、细胞骨架重塑以及细胞外基质沉积 [12,15,26,46‑47]。这些信号直接作用于成纤维细胞内部共有的转录与染色质调控回路，说明免疫来源信号是急性损伤与慢性纤维化条件下，驱动成纤维细胞状态转换的关键上游调控因子。

人、小鼠心脏的最新研究，为 “免疫信号通过染色质调控机制控制成纤维细胞功能” 提供了十分明确的证据。Amrute等人构建健康、心梗、慢性重塑人类心脏的多组学图谱，证实损伤阶段CCR2⁺单核细胞来源巨噬细胞是IL‑1β的主要来源 [12]。利用模拟人类成纤维细胞状态变化的小鼠模型发现：髓系细胞敲除IL‑1β，或者成纤维细胞敲除其受体IL‑1R，均可显著抑制成纤维细胞活化与纤维化，直接建立 “炎症巨噬细胞→成纤维细胞病理状态” 的因果轴。与此同时，本课题组研究证实，染色质阅读蛋白BRD4是浸润的CX3CR1⁺巨噬细胞响应IL‑1β激活所必需 [26]。值得注意，巨噬细胞特异性敲除BRD4，不仅使巨噬细胞发生大规模协同转录改变，还会显著影响成纤维细胞转录组，而对其他细胞类型影响微弱，充分说明成纤维细胞状态对巨噬细胞的染色质信号扰动高度敏感。该研究进一步揭示，IL‑1β会激活成纤维细胞内一个受p65/RELA调控的应激响应增强子，该增强子控制转录因子MEOX1转录，进而启动纤维化基因程序。该增强子作为调控枢纽，同时整合炎症信号与促纤维化信号 [10,26]，搭建起免疫激活、成纤维细胞状态转换、组织重塑三者之间的机制关联。综上，上述研究证明分泌IL‑1β的单核细胞来源巨噬细胞是心脏病中成纤维细胞活化的核心调控者；同时阐明成纤维细胞的顺式调控元件，如何将炎症信号耦合至染色质编码的转录程序（图2）。

图2. 成纤维细胞与巨噬细胞活化过程中染色质对旁分泌信号的整合。

稳态条件下，成纤维细胞与巨噬细胞互相传递旁分泌信号，维持组织正常运转。遭受应激或损伤后，旁分泌信号发生改变，重塑免疫细胞募集过程与成纤维细胞状态，使成纤维细胞‑巨噬细胞之间的病理性互作得以稳定维持。多种胞外信号在细胞核内汇集，作用于信号响应型转录因子与染色质调控因子（包括 BRD4），诱导细胞形成稳定的炎症、促纤维化表型。这种由染色质介导的信号通路整合，会强化适应性不良的细胞互作，使组织慢性炎症与纤维化持续进展。

该调控回路并非心脏特有。在肺疾病、动脉粥样硬化、肿瘤相关研究中，IL‑1β均是单核细胞来源巨噬细胞受应激、损伤后释放的主要炎症信号，提示IL‑1家族细胞因子在上述场景下同样参与成纤维细胞活化 [46,48‑49]。据此推测：成纤维细胞内至少一部分IL‑1β下游转录程序（包括 MEOX1 诱导、应激增强子枢纽激活）在不同组织之间保守，尽管上游触发因素与细胞组分存在差异。整合多器官成纤维细胞的大规模单细胞研究，已经开始揭示这类保守的应激细胞状态，包括保守的炎症、迁移、基质重塑相关基因程序 [4,50]。这些新数据集提示，需要区分成纤维细胞对免疫信号的响应中，哪些属于跨组织保守模块，哪些具有组织特异性。保守的应激调控模块有望成为普适性治疗靶点；但多数干预策略仍需要特异性靶向特定器官的病理细胞状态，同时保护其他组织中成纤维细胞维持稳态的基础生理功能。

除巨噬细胞以外，其他免疫细胞同样调控成纤维细胞行为，只是相关机制研究尚不充分。中性粒细胞可以释放胞外诱捕网、蛋白酶以及细胞因子，进而影响成纤维细胞活化 [51‑52]。适应性免疫细胞同样能够调控成纤维细胞。在非缺血性心力衰竭中，分泌IFN‑γ的Th1细胞聚集于纤维化心肌，通过整合素α4直接黏附心脏成纤维细胞，诱导其向肌成纤维细胞转化 [53]，证明T细胞可直接驱动损伤心脏中成纤维细胞发生病理活化。但并非所有T细胞信号均发挥促纤维化作用。组织驻留调节性T细胞（Treg）在多个器官中参与组织修复：肌肉Treg聚集在损伤位点促进再生 [54]；皮肤Treg参与伤口愈合过程中上皮干细胞的分化调控 [55]。伴随年龄增长，Treg细胞数量下降、功能减弱，会造成损伤修复障碍，组织微环境更易发生纤维化。这说明：致病性T细胞与促修复T细胞之间的功能平衡，直接决定成纤维细胞是维持稳态，还是进展为瘢痕形成。

B细胞同样参与这套淋巴细胞调控平衡，而在自身免疫病条件下，B细胞的作用会显著偏向促纤维化。硬皮病模型中，B细胞来源的IL‑6促进皮肤成纤维细胞合成胶原，驱动皮肤与肺纤维化 [56]。纤维化自身免疫病的最新治疗进展进一步印证该通路的临床意义：DESIRES临床试验显示，使用利妥昔单抗靶向CD20清除B细胞，可减轻系统性硬化症患者皮肤增厚、稳定肺功能 [57]。CD19靶向CAR‑T细胞可以实现深度B细胞清除（包含抗CD20抗体难以完全清除的组织驻留B细胞），现已在难治性系统性硬化症、系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病中实现持久临床疗效，能够逆转已经形成的皮肤、肺纤维化 [58]。CD19×CD3双特异性T细胞衔接分子在难治性类风湿关节炎中也取得类似治疗效果 [59]。上述临床结果表明，B细胞并非慢性自身免疫损伤中的被动旁观者，而是主动推动成纤维细胞病理活化；其作用机制可能涉及自身抗体产生、细胞因子分泌以及三级淋巴结构的构建。

急性炎症阶段以单核细胞来源巨噬细胞、中性粒细胞主导早期应答；与之不同，慢性病变病灶内淋巴细胞占比往往升高。因此当髓系细胞数量下降后，致病性与促修复T、B细胞之间的功能平衡，会成为决定成纤维细胞活化程度的关键因素。后续需要解析：慢性疾病中成纤维细胞染色质如何整合淋巴细胞来源信号；纤维化自身免疫病深度清除B细胞产生的临床疗效，如何反映基质细胞的重编程过程。阐明上述细胞交互轴，将有助于开发新疗法，用于逆转已经形成的纤维化，而不仅仅局限于阻止纤维化发生。

成纤维细胞的反馈调控与炎症控制

将成纤维细胞视作免疫信号的被动应答细胞，这一观点已经逐渐过时。在损伤以及慢性应激的组织中，成纤维细胞并不仅仅整合炎症信号；它们还主动调控炎症反应的强度、性质与持续时间。通过分泌趋化因子、诱导性抗原呈递以及重塑组织微环境，成纤维细胞充当免疫微环境的构建者，决定炎症走向消退、持续存在抑或是发生病理性改变。这种多向互作，使成纤维细胞成为组织免疫调控的核心节点。

肿瘤基质本身就是一种慢性纤维化反应。过去十年，针对肿瘤相关成纤维细胞（CAF）开展大量单细胞、空间组学与功能解析，对成纤维细胞‑免疫细胞交互的机制解析达到很高精度，而非恶性纤维化疾病的相关研究才刚刚起步。肿瘤研究中发现的诸多调控规律，反映了成纤维细胞调控免疫的通用特征，同样适用于非恶性炎症与纤维化疾病。下文将肿瘤相关研究作为这类调控回路的机制验证体系，之后再区分肿瘤相关成纤维细胞生物学与经典器官纤维化之间的差异。

肝内胆管癌中，FAP⁺成纤维细胞大量分泌CCL2，招募CCR2⁺单核细胞；单核细胞在局部分化为抑制性巨噬细胞亚群，维持肿瘤相关纤维化 [60]。淋巴瘤模型中同样存在类似的成纤维细胞‑髓系细胞回路：基质成纤维细胞产生CCL2，介导CCR2依赖的巨噬细胞聚集，进一步维持促肿瘤炎症微环境 [61]。除上述例子外，多种实体瘤的单细胞研究还揭示了肿瘤相关成纤维细胞与髓系细胞之间更多的信号交互轴。胰腺癌中，炎症型肿瘤相关成纤维细胞分泌IL‑6、CXCL12 与OSM，调控单核细胞招募以及巨噬细胞极化 [5,62]。乳腺癌的单细胞RNA 测序鉴定出具有基质、血管、发育相关特征的不同肿瘤相关成纤维细胞亚群 [63]；部分亚群表达细胞因子与基质重塑程序，影响肿瘤‑髓系细胞的相互作用。与非恶性组织中成纤维细胞功能类似，肿瘤相关成纤维细胞也是CSF1的重要来源，CSF1对巨噬细胞发育与存活至关重要，说明成纤维细胞可为肿瘤相关巨噬细胞提供基质生存微环境 [64]。黑色素瘤与头颈部鳞状细胞癌中，成纤维细胞产生补体组分C3，其裂解产物C3a招募C3aR⁺单核细胞；抑制C3或C3aR能够减少巨噬细胞浸润，抑制肿瘤生长 [65]。综上，上述研究证明肿瘤中成纤维细胞与髓系细胞形成关键的协同关系，二者通过双向信号轴协同推动肿瘤进展 [66]。

近期单细胞图谱研究表明，成纤维细胞的转录程序能够在实体瘤中构建巨噬细胞的空间微域 [67]。肺癌中，处于炎症型、间充质型、抗原呈递型的成纤维细胞，分别与特定巨噬细胞状态空间匹配；说明成纤维细胞的细胞类型可以预测局部髓系细胞群体的组成与功能。该结果证实成纤维细胞具备组织层面的架构功能，不仅调控细胞招募，还决定免疫相互作用的空间排布模式。与之相印证，结直肠癌的空间转录组发现多细胞免疫微环境，成纤维细胞状态在空间上与髓系、淋巴细胞程序相耦合，进一步证明基质组织模式塑造局部免疫应答 [68]。另一重要概念进展来自CD10⁺GPR77⁺肿瘤相关成纤维细胞的发现：该成纤维细胞亚群持续激活NF‑κB 通路，构建富含IL‑6、IL‑8的微环境，维持肿瘤干细胞，同时与免疫抑制巨噬细胞聚集相关 [69]。这类肿瘤相关成纤维细胞并非被动应答者，而是通过构建特定细胞因子微环境，维持病理细胞状态，阻碍炎症消退，主动驱动慢性炎症。更大规模、跨多种肿瘤的多组学研究进一步证实，成纤维细胞决定不同肿瘤微环境亚型，这些亚型与不良临床结局 [67] 以及免疫治疗耐药密切相关 [70]。

尽管肿瘤与非恶性纤维化存在诸多机制相似点，但肿瘤相关纤维化具有若干独有特征，需要明确区分。肿瘤细胞自身可以持续自主产生促纤维化、免疫抑制信号；该驱动因素与器官纤维化的外部诱因（自身免疫、代谢应激、反复组织损伤）存在本质区别。肿瘤相关成纤维细胞的功能异质性也不同于经典纤维化：虽然多数亚群促进肿瘤生长，但在胰腺癌中，基因敲除αSMA⁺肌成纤维细胞反而加速疾病进展 [71]；抑制Hedgehog通路也会使肿瘤侵袭性增强 [72]，提示部分肿瘤相关成纤维细胞亚群能够抑制肿瘤恶性进展。该现象在非恶性器官纤维化中尚无对应发现，非恶性纤维化中清除基质细胞通常减轻而非加重病变。此外，经典器官纤维化理论上仍存在损伤消退阶段，但肿瘤中几乎不存在该过程：肿瘤持续产生信号维持基质活化，局部免疫环境广泛处于免疫抑制状态，基质重塑更多驱动T细胞排斥，而非组织炎症。上述差异意味着，即便底层调控逻辑存在重叠，肿瘤中的机制也不能直接照搬至非恶性纤维化研究。

除去上述概念层面的差异，非肿瘤领域相关机制解析深度远不及肿瘤研究。在非肿瘤纤维化疾病中，哪些成纤维细胞亚群能够长期存续、细胞状态稳定性如何、慢性损伤过程释放哪些信号、这些信号如何调控巨噬细胞表型，目前所知有限。解析这些长期存续的成纤维细胞程序及其对免疫状态的影响，对于理解炎症回路如何锁死在慢性纤维化状态、开发靶向治疗手段至关重要。

虽然肿瘤研究提供最为深入的机制证据，但部分非恶性疾病体系同样证实成纤维细胞对巨噬细胞的调控作用。类风湿关节炎中，滑膜成纤维细胞分化为多个功能亚群，其中CD34⁺炎症亚群分泌IL‑6、CCL2、CXCL12，体外具备很强的单核细胞招募能力 [73]。该亚群在炎症关节内扩增，与白细胞浸润程度相关，说明成纤维细胞的亚群组成本身能够塑造慢性滑膜炎的髓系细胞格局。肠道研究也提供更多机制证据：成纤维细胞构建专门的巨噬细胞生存微环境。借助成纤维细胞特异性Csf1敲除、谱系示踪以及联体共生实验证实，PDPN⁺成纤维细胞是肠道黏膜CSF1的主要来源，是巨噬细胞定植、成熟以及发挥宿主防御保护功能的必要条件 [74]。另有研究表明，肠道成纤维细胞依赖MyD88的信号感知，是维持巨噬细胞抗菌程序、防止菌群失调的关键；证明成纤维细胞自身的固有免疫信号，可直接调控稳态与感染状态下髓系细胞功能 [75]。

成纤维细胞对炎症的调控作用，并不局限于单核‑巨噬细胞系统。多种肿瘤中，成纤维细胞获得MHC‑II介导的抗原呈递能力。胰腺癌中，一类MHC‑II⁺成纤维细胞在原位直接与CD4⁺T细胞互作，参与塑造局部适应性免疫应答 [5]。肺肿瘤同样依赖成纤维细胞的抗原呈递，成纤维细胞表达MHC‑II是维持局部T细胞免疫的必要条件 [76]。非恶性组织中也观察到同类现象：心脏成纤维细胞同样可获得抗原呈递能力。最新研究显示，炎症条件下心脏成纤维细胞上调MHC‑II，摄取并处理抗原，激活CD4⁺T细胞；成纤维细胞特异性敲除MHC‑II，可以缓解压力过载诱导的纤维化与器官功能损伤 [77]。

综上，来自纤维化、慢性炎症与肿瘤的大量证据，指向统一的核心结论：成纤维细胞不只是被动的应答细胞，更是炎症微环境的主动构建者。通过招募并维持髓系细胞、调控淋巴细胞功能、完成抗原呈递，成纤维细胞决定组织走向损伤修复，抑或是进展为慢性炎症与纤维化。阐明成纤维细胞如何稳定这类免疫程序，以及如何干预、重编程这些调控回路，对开发能够改写持续性炎症、重建组织稳态的治疗策略具有重要意义。

成纤维细胞‑免疫细胞互作的情境调控因子：力学、代谢与多细胞输入

除细胞间直接通讯外，损伤组织微环境本身构成另一层调控体系，塑造着成纤维细胞与免疫细胞的互作模式。机械应力、代谢重编程、缺氧以及多细胞微环境均作为调控因子，放大或重定向损伤过程中形成的炎症回路。近期研究的核心观点是：代谢中间产物、氧分压以及pH值并非仅仅反映炎症微环境，而是主动调控巨噬细胞与成纤维细胞的行为，参与构建持续性炎症或纤维化微环境。其中最明确的例子是活化巨噬细胞内琥珀酸的积累：琥珀酸稳定HIF1α，选择性放大IL‑1β的表达 [78]。该研究将三羧酸循环重新定义为免疫调控信号的来源，建立了线粒体功能障碍与炎症细胞因子输出之间的机制关联。缺氧进一步强化这一规律。低氧条件下，巨噬细胞发生表观遗传与转录重编程，表现为缺氧诱导的DNA去甲基化，以及NF‑κB/HIF1α依赖的促炎细胞因子表达 [79]。在心脏中，缺血损伤后单核细胞向巨噬细胞的正常分化依赖HIF1α介导的缺氧感知；HIF1α缺失会使单核细胞停滞在Arg1⁺炎症中间态，加重组织重塑 [80]。巨噬细胞‑成纤维细胞共培养体系进一步证实，巨噬细胞的代谢重编程可传递至基质细胞，改变细胞外基质相关基因程序 [81]。成纤维细胞对这类信号同样高度敏感。特发性肺纤维化中，成纤维细胞来源的细胞外基质可激活原本正常成纤维细胞内的HIF1α依赖程序，形成自维持环路：缺氧信号放大SERPINE1、VEGFA、TIMP1等促纤维化靶基因表达 [82]。

代谢应激并非仅通过经典缺氧通路发挥作用，它还直接作用于稳定巨噬细胞与成纤维细胞状态的染色质调控机器。这一点日益明确：代谢中间产物可作为染色质修饰酶的底物、辅因子或抑制剂。最突出的例子是组蛋白乳酸化修饰：糖酵解来源的乳酸可促进与炎症、纤维化活性相关的转录程序 [83]。与此同时，纤维化肺组织中乳酸升高使胞外环境酸化，激活潜伏态TGF‑β，加速肌成纤维细胞分化，说明代谢副产物可不依赖细胞因子，直接强化成纤维细胞的命运决定 [84]。上述发现表明，代谢重塑并非仅仅伴随成纤维细胞‑免疫细胞互作发生，而是能够重编程细胞对炎症信号的表观遗传解读。

越来越多证据显示，代谢信号与机械信号并非独立运作，而是相互交织。持续激活YAP的成纤维细胞启动糖酵解程序，强化炎症与促纤维化状态，削弱细胞谱系保真度，并促进向骨软骨祖细胞样状态转化 [85]。这些发现强调代谢与机械信号相互耦合，而非彼此独立。机械输入往往决定组织走向修复还是适应不良性纤维化。髓系细胞对这类信号最为敏感。循环单核细胞可获得机械响应状态，当它们进入僵硬或损伤组织时，更易分化为促纤维化巨噬细胞 [86]。在组织内部，机械负荷通过YAP依赖的转录程序放大细胞因子产生，进而调控巨噬细胞的炎症潜能 [87]。该规律同样适用于疾病场景。博来霉素诱导肺损伤模型中，巨噬细胞YAP/TAZ活性是维持肺部炎症与纤维化的必要条件 [88]；离子通道PIEZO1介导的机械感知参与早期炎症应答中的固有免疫激活 [89]。成纤维细胞同样感知这些机械力，且其响应直接驱动组织重塑。与促纤维化巨噬细胞直接接触，可通过αvβ3整合素激活Piezo1，机械性激活成纤维细胞，即刻引发细胞骨架张力变化与促纤维化信号 [90]。在心脏中，成纤维细胞特异性敲除Yap/Taz可减轻不良重塑、改善损伤后心功能，说明机械转导将成纤维细胞锁定在病理活化状态 [91]。综上，上述研究揭示：机械应力并非损伤组织的被动背景特征，而是主动重塑巨噬细胞与成纤维细胞身份、强化炎症‑纤维化回路的指导性信号。

在复杂组织中，成纤维细胞‑免疫细胞互作发生于更大的多细胞架构内；这类架构提供的调控信号，超出成纤维细胞与免疫细胞二者之间交换的范畴。神经系统中这一现象最为显著 —— 神经元可提供免疫细胞自身无法产生的信号。皮肤损伤后，感觉神经元来源的TAFA4促进巨噬细胞向促修复表型转化，进而调控成纤维细胞活化与基质重塑 [92]。脑部最新研究拓展了这一逻辑：创伤性损伤后，浸润髓系细胞、成纤维细胞与局部胶质细胞之间的互作，逐步形成协调的修复微环境；成纤维细胞既响应神经信号，也调控免疫细胞状态 [93]。这些观察表明，成纤维细胞并非孤立的应答者，而是在整合神经损伤信号、局部免疫与基质重塑的多细胞架构中发挥功能。

损伤上皮与血管系统同样作为非免疫细胞，参与构建纤维化微环境。多个器官中，未能完全完成损伤修复的上皮细胞会持续维持病理状态，成为邻近成纤维细胞促纤维化信号的长期旁分泌来源。肺组织中，肺泡Ⅱ型细胞可转分化为异常的KRT5⁺基底样细胞，聚集于特发性肺纤维化的纤维化区域，维持邻近肌成纤维细胞存活 [94]。肾脏中存在类似范式：急性损伤后未能再分化的近端小管细胞，呈现促纤维化、促炎症转录状态，在急性向慢性转变过程中驱动间质重塑 [17,95]。血管系统通过类似机制参与其中。持续损伤条件下，内皮细胞可发生部分内皮‑间质转化，产生肌成纤维细胞样子代细胞，并分泌信号强化心脏、肺、肝、肾纤维化中的基质活化 [96]。近期人类肺单细胞图谱鉴定出疾病相关内皮细胞状态，这类细胞特异性聚集于纤维化组织 [97]。血管周围Gli1⁺祖细胞在损伤后同样扩增，是多个器官活化肌成纤维细胞池的重要来源 [98]。上述发现将纤维化重新定义为真正的多细胞程序：损伤上皮与血管细胞，连同免疫细胞，不仅提供维持成纤维细胞活化的信号，在某些情况下还直接提供细胞来源。

跨组织来看，一条共同逻辑逐渐清晰：成纤维细胞的行为并非仅由与免疫细胞的旁分泌信号所决定，而是由其所处的代谢、机械以及多细胞情境（包括上皮、血管、神经输入）共同塑造。这些调控层级并非独立运作，而是汇聚于染色质与转录程序，稳定炎症或纤维化状态，使其一旦建立便难以逆转。阐明这些情境信号如何将成纤维细胞锁定于持续活化状态，对于判断这些程序能否、以及如何被重写至关重要。

重编程纤维化程序

过去十年彻底改变了人们对纤维化的认知。纤维化不再被视作组织损伤后的固定终末结局，而是一种动态、具备潜在可逆性的细胞状态；该状态由基因调控回路编码，可驱动成纤维细胞在活化与静息状态之间切换。针对纤维化消退的奠基性研究表明，即便已经形成的重度瘢痕，在适宜条件下仍可发生消退。这颠覆了长期以来 “纤维化是不可逆终末命运” 的传统观点，研究重心转向调控该细胞状态稳定或逆转的分子机制 [99]。在此基础上，单细胞测序与染色质图谱研究逐步解析了支撑这种可塑性的转录组与增强子全景，揭示成纤维细胞的细胞身份高度依赖调控元件架构，并且在损伤‑修复过程中，这类调控景观能够发生快速重编程 [10,11,12,17,26,100]。这种调控可塑性体现在功能各异的多种细胞亚群上，而非局限于单一的 “活化成纤维细胞” 群体。如今单细胞研究已经可以分辨功能特化的成纤维细胞亚群：炎症型成纤维细胞 [73]、抗原呈递型成纤维细胞 [76]、合成基质的肌成纤维细胞；同时还有瘢痕相关巨噬细胞在局部进一步维持成纤维细胞活化 [6]。因此，重编程纤维化程序，并非拨动单一分子开关，而是重新平衡各亚群的占比，每一类亚群都拥有自身独特的调控网络。

不同组织中的成纤维细胞表现出极强的可塑性。部分细胞特征具有组织特异性，由发育起源与微环境互作决定；同时也存在跨组织保守的特征，包括应激诱导的共有细胞状态以及基质重塑相关基因程序。比较研究发现，即便脱离原生微环境，成年成纤维细胞依旧保留组织特异性转录特征，说明成纤维细胞的基础状态是谱系发育历史与长期微环境信号共同塑造的结果 [101]。与此同时，跨组织单细胞图谱揭示了成纤维细胞活化、消退的保守演化轨迹：包括PI16⁺类前体成纤维细胞；POSTN⁺、ACTA2⁺活化成纤维细胞与肌成纤维细胞；以及各器官损伤后都会启动的保守炎症、迁移、基质合成程序 [4]。肿瘤基质中也存在相似规律，LRRC15⁺肌成纤维细胞代表一类通用基质应答，在多种肿瘤中发挥免疫抑制作用 [50]。综上，成纤维细胞谱系既高度依赖局部微环境，又具备模块化的保守应答能力，既可以启动通用的活化程序，又能整合组织特异性信号产生差异化应答。

近年扰动实验带来一个关键结论：成纤维细胞状态可逆，但这种可逆性本身并不稳定。调控回路可以被驱动回归静息态，但该逆转过程十分脆弱；一旦炎症或机械应激持续存在，成纤维细胞会迅速重新进入病理活化通路。心脏压力过载模型中，BET抑制剂处理可使转录与增强子景观向正常状态回调，但停药后立刻重新激活，组织纤维化随之复发 [10]。该现象并非代表可塑性有限，而是揭示更深层规律：若引发活化的上游驱动压力没有被消除，成纤维细胞会保留重返活化状态的内在程序。因此，实现持久的修复，需要对更广泛的免疫‑基质回路进行协同重编程。

这种回路层面的认知，与组织修复、纤维化的系统生物学研究高度契合。回路模型提出，成纤维细胞与巨噬细胞构成双细胞系统，依据正负反馈的力量平衡，可处于稳定或者可逆的吸引子状态 [9]。基于该框架进一步提炼出修复的核心设计原则：快速激活、可控扩增、及时消退；同时阐明偏离这些原则如何诱发慢性纤维化 [102]。近期，“热纤维化” 与 “冷纤维化” 的概念为人类慢性心脏病提供一套分析框架。热纤维化：免疫细胞丰富、转录活性高，合适干预下具备可逆潜力；冷纤维化：免疫细胞匮乏、由机械作用维持稳定，很难被重编程逆转 [103]。该二分法概括了纤维化进展的本质：一部分细胞状态仍处在可恢复边界附近，另一部分则已经进入深度病理状态，难以逆转。

另一类参考视角来自能够实现完全修复再生的动物模型。斑马鱼心肌损伤后可以再生，不会形成瘢痕 [104]。哺乳动物仅存在短暂的新生儿再生窗口：新生小鼠心脏经切除或心梗损伤后可以完全再生 [105]。出生一周内，成纤维细胞、巨噬细胞、心肌细胞均可启动促再生而非促瘢痕的转录程序 [106]。该再生窗口依赖允许再生的细胞外基质微环境 [107]，以及功能特化的巨噬细胞亚群，后者负责碎片清除、血管生成以及调控成纤维细胞行为 [108,109]。窗口期过后，基质重塑动态性下降，巨噬细胞表型转向炎症型或修复型（但不再具备再生能力），成纤维细胞的增强子景观丧失修复所需的调控灵活性。同样的损伤刺激，将启动自我强化通路，最终走向慢性纤维化重塑，而非再生修复。另一个例子是成年皮肤：损伤后虽然出现强烈炎症与基质合成程序，但最终可以恢复结构与功能完整性，不留下持续性纤维化 [2]。需要客观看待这些再生模型的转化价值：小鼠新生儿心脏再生窗口在人类没有明确对应；成年皮肤修复的分子机制，尚不能系统地移植到器官慢性纤维化治疗。因此，它们的意义不在于直接提供临床治疗方案，而是解析支持组织修复的细胞与调控架构，为人类纤维化疾病寻找、复刻这类调控原则提供理论依据。

梳理这些再生模型，可以总结出若干通用规律：巨噬细胞浸润是一过性的，能够快速从炎症表型切换为促修复表型 [43,110,111]；细胞外基质发生重塑，但不会发生长期硬化 [112]；成纤维细胞的增强子景观保留失活的潜能，急性损伤威胁解除之后，活化状态能够消退 [113,114]。这些模型证明成纤维细胞本身并不固有的编码瘢痕形成程序。当免疫应答正常转换、基质维持动态重塑、成纤维细胞调控回路保留可逆性时，成纤维细胞活化就只是短暂、自限的过程。

解析这些修复模型实现消退的内在原因，明确哪些分子特征可以让成纤维细胞脱离活化状态，能够为重编程纤维化程序奠定理论基础。

展望超越纤维化的未来：走向全新的损伤消退治疗逻辑

如果纤维化是一套动态程序，而非组织损伤的终末宿命，那么治疗层面的核心问题也随之改变。我们不仅需要阐明成纤维细胞活化的驱动因素，更要回答：是什么阻碍成纤维细胞关闭这套纤维化程序。慢性疾病的本质，是健康组织中保障损伤消退的条件被逐步破坏。组织记忆是该稳定性问题的核心：即便上游活化信号已经消退，成纤维细胞与巨噬细胞体内已建立的调控架构仍可自主重现病理状态。这意味着治疗的关键是清除或重编程这种细胞记忆，而不只是单纯抑制急性活化过程。

衰老会重塑免疫与基质两大细胞组分，进一步限制组织修复能力。值得注意，衰老并非只是慢性损伤的缓慢延续；它会启动一套独特的细胞程序，包括基质与免疫细胞的衰老相关分泌表型、被称为 “炎性衰老” 的全身低度炎症，以及免疫细胞进行性耗竭。这些因素共同造就与急性、亚急性损伤完全不同的组织微环境 [115]。单细胞多组学研究表明，随着年龄增长，免疫细胞可塑性不断下降，持续积累低度炎症程序，向促修复表型转换的能力受损 [116]。与此同时，衰老相关、促炎症的成纤维细胞亚群不断扩增，染色质可及性发生改变，细胞因子分泌升高，退出活化状态的能力减弱，持续推动适应性不良的组织重塑 [117‑119]。这种衰老带来的细胞灵活性丧失，使组织难以回归静息状态，损伤消退变得愈发困难。

当组织失去损伤消退所需的调控可塑性，现有治疗手段的局限性也愈发凸显。绝大多数抗纤维化疗法聚焦于抑制下游效应，例如胶原沉积或TGF‑β活性。数十年该方向研究仅取得有限临床获益，并非这些靶点不重要，而是这类干预只阻断下游输出，并未作用于驱动并维持纤维化状态的上游调控回路 [120]。特发性肺纤维化仅有的两款获批药物吡非尼酮与尼达尼布就是典型例证：二者仅延缓疾病进展，无法逆转病变 [121,122]，反映出只干预成纤维细胞下游效应、不去扰动维持病理状态的调控机器所存在的短板。

更有效的治疗策略需要向上游切入，靶向免疫‑基质交互、代谢状态、机械微环境以及染色质调控交汇的关键环节。新一代治疗手段直接针对这些上游调控层面。BET抑制剂（如阿贝他隆、pelabresib）靶向染色质阅读蛋白，调控炎症与纤维化相关增强子程序 [123]；小干扰RNA（siRNA）药物如针对α1‑抗胰蛋白酶缺乏性肝病的fazirsiran，则直接沉默靶基因转录本（图 3）[124]。

另一类新兴策略跳出细胞内在干预，直接靶向驱动成纤维细胞活化的免疫‑基质细胞互作。例如调控IL‑1β、IL‑6、IL‑11信号通路，可以改变成纤维细胞状态，降低促纤维化活性，抑制组织重塑 [12,26,118,119,125]。但CANTOS大型心血管临床试验中，使用卡那单抗全身性阻断IL‑1β通路，虽减少心血管事件，却造成致死性感染风险上升 [126]。这警示我们：广谱抑制核心炎症通路会损害机体防御能力。因此需要以环境依赖、细胞状态特异性的方式调控炎症信号，而非全身性阻断。一个极具前景的方向：精准靶向介导旁分泌交互的调控元件与转录节点，只在细胞发生病理活化的状态下干预，而不是在所有场景下阻断下游效应分子。随着单细胞分辨率下染色质、转录组、蛋白组、空间位置解析技术不断进步 [127,128]，我们可以定位启动疾病信号的上游关键节点，有望开发出新疗法：保留免疫细胞、成纤维细胞的正常生理功能，同时减弱有害的细胞间交互。在精准识别调控节点的同时，配体/纳米抗体修饰脂质纳米颗粒等靶向递送系统同步发展，能够直接作用于产生病理信号的特定成纤维细胞、巨噬细胞亚群。反义寡核苷酸等RNA靶向技术临床成熟度不断提升，为调控病理基因程序提供又一条可行路径 [129]。

还有一条完全不同的思路：直接靶向病理基质细胞本身，而不是调控其分泌信号。改造后的CAR‑T细胞靶向活化成纤维细胞，已经在概念上证明体内可以选择性清除这类病理细胞 [130,131]。在肿瘤之外的正常组织中，清除功能组织内细胞的策略是否适用尚不明朗，但这些研究揭示一个普遍启示：只要精准解析特定细胞状态的标志性调控特征，就可以将其作为治疗靶点。结合细胞状态特异性递送平台、增强子导向靶向策略，治疗范式正在发生转变：不再广谱抑制整条通路，而是精准作用于特定病理细胞状态（图3）。

图3. 重编程染色质以及疾病相关基质、免疫细胞状态的治疗策略。

疾病相关的成纤维细胞与巨噬细胞程序，由异常的染色质调控和持续的旁分泌信号共同维持。可在多个治疗层面靶向这类病理性互作：染色质调控机制、疾病相关细胞状态，或是维持病理性细胞交互的分泌因子。靶向染色质调控的策略包括：小分子药物（BET 抑制剂阿贝他隆、pelabresib）；寡核苷酸类药物，如反义寡核苷酸与小干扰RNA（siRNA），代表药物为用于α1‑抗胰蛋白酶（AAT）缺乏性肝病的fazirsiran；以及用于调控转录程序的基因组编辑技术。另一类策略侧重选择性靶向致病性基质与免疫细胞状态，包括：脂质纳米颗粒递送治疗载荷，例如体内mRNA编码的嵌合抗原受体（CAR）；工程化免疫细胞，如用于心脏纤维化的抗成纤维细胞活化蛋白（FAP）CAR‑T细胞；中和抗体，阻断维持病理性互作的关键旁分泌信号（例如 CANTOS 临床试验中使用的卡那单抗抗IL‑1β抗体，以及用于系统性硬化症相关间质性肺病〔SSc‑ILD〕的托珠单抗抗IL‑6R抗体）。综上，上述干预手段为重编程致病性基质、免疫细胞状态，重建组织稳态提供潜在治疗路径。

综上，这些认识构建起一套全新干预框架：纤维化具备可逆潜力，但前提是维持病理活化的免疫‑基质回路、染色质景观与组织微环境，能够被重新调回支持修复的生理状态。下一代治疗药物，不仅要沉默病理输出，更要重建组织修复的调控逻辑。

原始文献

Alexanian M, Srivastava D. The regulatory logic linking inflammation and fibrosis. Cell. 2026;189(18):5488-5503. doi:10.1016/j.cell.2026.08.001