2026年7月30日，由美国斯坦福大学的Julia A. Belk，Howard Y. Chang和Siddhartha Jaiswal教授研究团队，在国际顶尖期刊Nature在线发表题为：Somatic mutations reveal the ontogeny of microglia in human aging的论文。研究证实：人体生理性衰老过程中，造血干细胞来源的髓系细胞扩增克隆可定植脑组织，并参与构成脑小胶质细胞池。本研究建立一套利用累积体细胞突变示踪技术：体细胞突变可作为每个细胞克隆独有的分子标签，借此追踪骨髓来源细胞向人脑的浸润过程。将该方法应用于20例老年受试者样本后，本研究在全部受试个体脑中均检出骨髓来源细胞浸润的证据。

包含线粒体DNA变异单细胞谱系示踪在内的单细胞分析结果显示，这类浸润细胞与小胶质细胞表型高度相似，且可占据小胶质细胞总量的很大比例。在具有死后病理诊断人群队列数据分析进一步表明，绝大多数克隆性造血类型与阿尔茨海默病发病风险呈保护相关。

论文官网截图

小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的固有单核吞噬细胞，也是研究最为深入的器官特异性巨噬细胞亚群，但其发育起源目前仍存在争议。小鼠研究已明确，第一波卵黄囊原始造血祖细胞定植于神经组织，最终形成大脑小胶质细胞群。也有部分研究指出，卵黄囊来源的红系-髓系祖细胞同样参与小胶质细胞的生成。尽管存在细微差异，但学界公认小胶质细胞起源于不依赖造血干细胞的卵黄囊祖细胞，且可终生留存于脑组织中。详情见：综述|nature reviews immunology：胚胎发育中的巨噬细胞。

但现有研究仍无法完全排除其他祖细胞后续补充替代的可能，也有证据提示出生后及成年阶段，血液来源细胞仍会参与小胶质细胞池的补充维持。骨髓移植等特殊炎症条件下，单核细胞或其他骨髓来源祖细胞可在一定程度补充小胶质细胞池；但这类外源细胞是否长期存活、整合入小胶质细胞网络，还是仅短期补充内源性群体，目前尚不明确。

1.出生后骨髓髓系/单核细胞对小胶质细胞池的补充作用？

2.生理稳态下成年小胶质细胞是否依赖骨髓髓系/单核细胞补充？

3.炎症状态下成年小胶质细胞的骨髓髓系/单核细胞补充？

胚胎源性与骨髓补充性小胶质细胞的动态平衡、更替位点与时机、外源细胞生态位竞争优势及功能等效性，生理状态下，胚胎起源小胶质细胞依靠妊娠后期、出生后及损伤炎症原位增殖实现群体维持，基本不被血液单核细胞或骨髓来源细胞更替。仅骨髓移植、多发性硬化、阿尔茨海默病等特殊炎症 / 病理条件下，单核细胞及骨髓祖细胞可少量补充小胶质细胞池，但外源细胞能否长期整合、稳定存续、部分或完全替代内源性小胶质细胞功能，仍无明确答案。

成年人体内存在约10万个造血干细胞（HSC），构成多克隆混合细胞池。衰老过程中，单个造血干细胞会不断积累体细胞突变，部分突变可赋予细胞生存增殖优势，进而引发克隆扩增。这类扩增的造血干细胞克隆共同构成老年人群外周血与骨髓内寡克隆造血体系，该现象被称作克隆性造血（CH）。

人群队列研究显示，克隆性造血与多种人类疾病存在关联，其中部分关联已通过疾病动物模型证实存在因果关系。例如近期研究证据表明，由TET2等特定驱动突变引发的一类克隆性造血，与阿尔茨海默病（AD）发病风险呈保护性关系；部分原因是携带该突变的细胞向脑组织浸润、补充脑内小胶质细胞的能力显著增强，而小胶质细胞正是中枢神经系统的组织驻留巨噬细胞。

尽管人类衰老全程外周血细胞的起源、克隆演化规律已基本阐明，但人脑小胶质细胞的发育起源仍不明确。小鼠体内，小胶质细胞源自胚胎第8天前卵黄囊产生的原始髓系祖细胞，并在胚胎发育阶段定植于脑组织。转录组相关研究同样佐证，人类胚胎发育早期的小胶质细胞起源于卵黄囊。但越来越多的证据提示：人体衰老阶段，携带DNMT3A、TET2、ASXL1等白血病相关突变的造血干细胞克隆，会参与构成脑内驻留小胶质细胞库。该结论与小鼠研究结论相悖，小鼠终生依靠局部自我更新维持小胶质细胞群体，外周细胞的补充作用微乎其微。在小鼠模型中，各类损伤刺激虽可诱导外周髓系细胞募集入脑，但即便长期定居于脑组织，这类细胞也无法完全获得小胶质细胞的特征转录程序 。

目前仍存关键科学疑问：外周造血细胞补充人脑小胶质细胞的特性，是仅局限于携带特定驱动突变的克隆，还是人类衰老过程中普遍存在的生理现象？尤其是能够浸润人脑的克隆类型、浸润规模、浸润细胞的表型特征，以及这类细胞在神经退行性疾病中潜在的功能作用，均尚无明确答案。

要解答上述科学问题，需建立可示踪骨髓来源细胞克隆、并检测这类克隆是否存在于人脑组织的技术手段。所有细胞随时间推移都会积累DNA突变，这类突变可作为细胞谱系示踪工具。衰老过程中克隆扩增现象十分普遍；当某一细胞发生克隆增殖时，其携带的全部累积细胞核体细胞突变都会传递给所有子代细胞（图 1a）。研究人员提出研究假说：可对同一患者配对尸检脑组织，检测外周血克隆中鉴定到的全部伴随突变，以此判断脑组织内是否存在骨髓来源浸润细胞；该技术体系命名为伴随突变辅助克隆示踪技术（Passenger Assisted Clone Tracking, PACT，图 1b）。

图1.PACT 技术证实骨髓来源细胞可大量浸润人脑。

为搭建PACT技术，本研究首先选取携带已知单核苷酸变异/插入缺失（SNV/INDEL）驱动突变的克隆性造血受试者，既往研究已证实这类受试者脑组织中可检出相同驱动突变（图 1c）。针对每位受试者的外周血全基因组测序（WGS）数据筛选候选伴随突变，同时设计靶向各突变位点与已知驱动突变的定制寡核苷酸探针。从每位受试者的尸检脑组织中分选四类细胞核：全部脑组织细胞核、髓系富集细胞核（NeuN⁻Olig2⁻）、神经元细胞核（NeuN⁺）、少突胶质细胞核（Olig2⁺）。对各分选细胞组分提取DNA，采用靶向捕获技术富集该受试者专属突变位点并测序，最终统计每个样本中各突变的等位基因频率。

实验结果符合预期：相较于全脑组织细胞核，克隆性造血驱动突变在脑组织髓系富集组分中显著富集。随后研究者分析了髓系组分富集的伴随突变，每位受试者均能检出一组或多组伴随突变簇，提示体内存在多个独立细胞克隆；研究者将伴随突变主簇的细胞占比中位数作为驱动突变细胞占比的近似值，将该主克隆定义为一级克隆。髓系富集的伴随突变几乎不存在于Olig2⁺少突胶质细胞、NeuN⁺神经元组分中。本研究进一步对比了三类突变特征：髓系富集伴随突变、非特异性生殖系突变、脑组织未检出的候选变异，以此筛选具备检测价值的有效突变位点。

综上，上述结果证明PACT是定量检测造血干细胞来源克隆向人脑浸润的可靠技术；即便未知克隆驱动突变，该方法也可精准估算脑组织内浸润克隆的细胞占比。

本研究结果证实，所有类型的克隆性造血（CH）患者脑实质内均可检出外周来源髓系细胞。该课题组既往研究已证实单核苷酸变异/插入缺失（SNV/INDEL）驱动型克隆性造血与阿尔茨海默病（AD）存在保护相关性，本研究进一步探究其他类型克隆性造血是否同样对阿尔茨海默病具有保护作用。

本次分析采用阿尔茨海默病测序计划（ADSP）受试者外周血全基因组测序（WGS）数据集，所有受试者均有采血测序时年龄记录；若受试者完成脑组织尸检，则同步记录其死亡年龄。全部受试者均经临床确诊阿尔茨海默型痴呆，部分病例通过神经病理检查完成确诊复核。并逐一筛选每位受试者体内的单核苷酸/插入缺失突变、染色体大片段嵌合缺失（mCA）及伴随突变；设定伴随突变负荷阈值，将受试者分为驱动突变未知克隆性造血组、无克隆性造血组、其他克隆性造血组。

研究发现，各类驱动突变的检出率均随年龄增长而升高（图 4a）。90岁以上人群中，38.75%携带SNV/INDEL驱动突变，10.5%存在染色体大片段嵌合缺失驱动突变，28.0%为驱动突变未知型克隆性造血。综合全部类型克隆性造血统计：60岁以下人群患病率仅10.2%（平均年龄 54.97 岁），90岁及高龄人群患病率升至77.25%。

对于克隆性造血（CH）与阿尔茨海默病的负相关。研究者猜想携带突变的克隆性造血细胞可通过全身调控、或直接在脑组织局部发挥作用，降低阿尔茨海默病（AD）发病风险，其潜在机制可能是增强细胞对淀粉样蛋白、tau蛋白的吞噬清除能力。小鼠模型实验、体外吞噬实验及人体样本数据均佐证：在阿尔茨海默病神经病理环境下，突变CH细胞会分化为吞噬能力极强的疾病相关小胶质细胞（DAM），进一步印证该类细胞吞噬功能显著提升。

总之，本研究结果证实：人体生理性衰老过程中，发生扩增的造血干细胞源性髓系克隆可定植脑组织，并参与构成脑小胶质细胞池。该结论与既往研究结论相悖。过往研究仅能在基因改造、病理损伤条件下诱导外周髓系细胞入脑，且入脑细胞与原位驻留小胶质细胞存在明显表型差异。由于外周浸润细胞会完全获得老年小胶质细胞的表型，传统手段无法区分细胞起源，因此本研究开发了PACT技术，该方法操作简便，可用于存档人体组织中的体细胞嵌合突变分析。联合应用PACT、单核测序、单细胞谱系示踪技术后证实：老年人体内单核来源细胞会大量分化形成绝大多数（甚至全部）小胶质细胞亚群。

尽管人类胚胎期小胶质细胞起源于卵黄囊，但本研究无法确定受试老年个体体内是否仍留存卵黄囊来源原始小胶质细胞。存在一种可能性：人体衰老进程中，卵黄囊起源的原始小胶质细胞会被完全替换，该假说可简洁解释本研究多项实验结果。

本研究发现健康衰老人群体内外周血与中枢神经系统存在普遍细胞交互（几乎人人都会发生），为神经系统疾病开辟全新治疗思路。临床前模型与近期人体试验均证实小胶质细胞置换疗法具备应用潜力，该疗法可替换功能缺陷的小胶质细胞，或向脑内递送治疗分子；但现有置换方案需预先清除体内原有小胶质细胞，流程复杂且具有侵入性。而本研究发现人体天然生理过程中，无需预处理、无需清除卵黄囊源性小胶质细胞，外周血细胞即可自发浸润脑组织、整合入小胶质细胞库，为中枢靶向给药、神经疾病治疗提供全新方向。

本研究同时证实克隆性造血与阿尔茨海默病存在保护相关性，初步提示扩充功能性小胶质细胞库或可预防人类神经退行性疾病的发生。未来可开发调控外周髓系细胞脑浸润能力、或提升定植细胞功能的干预策略，有望研发长效、预防性神经系统疾病治疗手段。

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参考文献

Belk, J.A., Zhang, Y., Reilly, E.E. et al. Somatic mutations reveal the ontogeny of microglia in human aging. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10939-0