2026年7月16日，由斯坦福大学Katrin I. Andreasson教授研究团队，在国际顶尖期刊Science在线发表题为：Restored clearance of senescent neutrophils by tissue-resident macrophages limits organ aging的论文。研究发现组织驻留巨噬细胞的EP2信号通过调控衰老中性粒细胞的清除过程，成为全身器官衰老的核心调控通路。
衰老会破坏全身各器官系统的组织稳态。本研究发现，组织驻留巨噬细胞通过清除衰老中性粒细胞的功能受损，成为介导年龄相关性器官衰退的核心调控细胞，而该过程受免疫调节性前列腺素E2（PGE2）受体EP2调控。老年小鼠中抑制组织驻留巨噬细胞EP2信号，可维持细胞年轻的线粒体功能状态，有效延缓认知衰退、体弱、肌少症、肥胖、心功能损伤及全身性炎症。血浆蛋白质组学分析表明，肝脏是衰老相关免疫改变的主要来源；抑制组织驻留巨噬细胞EP2信号可恢复中性粒细胞胞葬作用，阻断邻近细胞的旁分泌应激。研究同时在衰老及病变的人体组织中检测到组织驻留巨噬细胞EP2表达上调与衰老中性粒细胞蓄积。药物抑制EP2可恢复年轻状态的中性粒细胞清除能力，证实组织驻留巨噬细胞胞葬功能受损是衰老过程中器官衰退的可逆驱动因素。
论文官网截图
Prostaglandin E2 (PGE2)：前列腺素E2，是一种重要的脂质信号分子，属于前列腺素家族成员，在体内由花生四烯酸经环氧合酶（COX）途径合成。它在多种生理和病理过程中发挥调节作用，包括：
• 炎症反应：促进血管扩张、增加血管通透性，是发热和疼痛的重要介质。
• 血小板功能调控：抑制血小板聚集（与血栓素A2（TXA2）作用相反）。
• 免疫调节：调节T细胞、巨噬细胞等免疫细胞的活性。
• 造血调控：在骨髓微环境中参与造血干细胞和祖细胞的增殖与分化调控。
PGE2（前列腺素E2）有四种主要受体，均属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族。EP2受体主要通过偶联Gs蛋白，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP水平升高，从而介导PGE2的多种生物学效应。在不同细胞类型中，EP2信号通路参与调控炎症反应、血管舒张、免疫抑制、骨代谢以及造血干细胞/祖细胞的增殖和分化等过程。
引言
衰老会伴随多器官同步性功能衰退，但介导该过程的细胞驱动机制尚不明确。组织驻留巨噬细胞是一类长寿命细胞，占人体主要器官巨噬细胞总量的60%至90%，可通过胞葬作用清除凋亡细胞与衰老细胞，维持机体组织稳态。中性粒细胞是人体内生成数量最多、寿命最短的白细胞，人体每日生成量超千亿，需要依靠组织驻留巨噬细胞持续清除；未被及时清除的衰老中性粒细胞会释放蛋白酶和胞外诱捕网，造成组织损伤并加速衰老进程。组织驻留巨噬细胞可表达前列腺素E2（PGE2）受体EP2，该受体可在衰老过程中抑制巨噬细胞的代谢与吞噬功能。目前，组织驻留巨噬细胞胞葬功能受损是否会导致衰老中性粒细胞蓄积、进而促进器官衰老，以及抑制EP2信号通路能否修复这一过程，尚不明确。
原理
本研究分别通过基因手段（组织驻留巨噬细胞特异性EP2敲除）与药物手段，选择性降低老年小鼠组织驻留巨噬细胞的EP2信号通路，探究组织驻留巨噬细胞功能异常对全身器官衰老的影响。组织驻留巨噬细胞是维持组织稳态的长效屏障，EP2是可控的干预靶点，其活性在衰老巨噬细胞中显著上调，进而抑制巨噬细胞的代谢与吞噬功能。本研究结合基因干预与药物干预两种互补手段，验证恢复组织驻留巨噬细胞功能是否能够逆转器官衰老，并明确受影响最显著的胞葬作用底物。同时，该研究设计明确了EP2在组织驻留巨噬细胞中的分子作用环节，并将研究结论拓展至人体衰老组织。
结果
在老年小鼠中，组织驻留巨噬细胞特异性EP2敲除可恢复线粒体功能与免疫稳态，并将认知衰退、身体衰弱、肌少症、脂肪堆积及心功能障碍逆转至年轻水平。血浆蛋白质组学研究证实，肝脏是衰老相关免疫改变的主要来源。小鼠肝脏单细胞RNA测序及多器官流式细胞检测结果显示，衰老过程中多个具备胞葬功能的器官均会蓄积CXCR4+衰老中性粒细胞。这类细胞呈现衰老相关分泌表型、DNA损伤应答激活、细胞周期抑制因子上调、中性粒细胞胞外诱捕网形成及抗凋亡特征，而EP2敲除可有效清除这类衰老中性粒细胞。肝脏多重成像检测发现，衰老中性粒细胞周边的实质细胞存在旁分泌应激反应。离体胞葬实验表明，相较于凋亡细胞，衰老组织驻留巨噬细胞清除衰老中性粒细胞的能力受损最为严重，而EP2敲除或药物拮抗均可恢复该吞噬功能。机制研究证实，EP2信号会抑制组织驻留巨噬细胞通过整合素锚定衰老中性粒细胞，阻碍后续的细胞吞噬过程。人肝脏与心脏样本数据分析显示，衰老人体的组织驻留巨噬细胞同样存在EP2表达上调、衰老中性粒细胞富集以及巨噬细胞-中性粒细胞相互作用减弱的保守特征。
发现
本研究证实，组织驻留巨噬细胞的EP2信号通过调控衰老中性粒细胞的清除过程，成为全身器官衰老的核心调控通路。该研究将衰老重新定义为细胞主动清除功能失效，而非被动的组织退化。随着年龄增长，中性粒细胞会获得衰老相关特征，并通过两种协同机制蓄积并诱发组织损伤：一是细胞自身脱颗粒与胞外诱捕网生成，二是对邻近实质细胞产生外源性旁分泌应激。药物抑制EP2可恢复组织驻留巨噬细胞的胞葬能力，促进衰老中性粒细胞的清除，说明靶向拮抗EP2是治疗年龄相关性器官损伤与功能衰退的可行干预策略。
敲除或抑制EP2可恢复组织驻留巨噬细胞对衰老中性粒细胞的清除能力，进而抑制器官衰老。
(上图)在衰老的组织驻留巨噬细胞中，EP2 信号通路会抑制：（1）清除过程所需的整合素与衰老中性粒细胞配体的结合；（2）衰老中性粒细胞向吞噬溶酶体的内化吞噬，进而导致衰老中性粒细胞蓄积、（3）发生脱颗粒与中性粒细胞胞外诱捕网形成，并（4）对邻近实质细胞产生旁分泌应激，（5）最终共同驱动器官衰老。
(下图)敲除或抑制 EP2 可恢复：（1）整合素介导的细胞相互作用与（2）吞噬溶酶体吞噬功能，从而抑制（3）细胞脱颗粒与中性粒细胞胞外诱捕网形成、（4）旁分泌应激以及（5）器官衰老。
注：NETosis：中性粒细胞胞外诱捕网形成；AC：腺苷酸环化酶；PKA：蛋白激酶 A；TFs：转录因子；TRMs：tissue-resident macrophages (组织驻留巨噬细胞)；Prostaglandin E2 (PGE2) ：前列腺素E2；Prostaglandin E2 (PGE2) receptor EP2：前列腺素E2受体EP2。
总之，研究揭示组织驻留巨噬细胞EP2信号是全身多器官衰老的核心调控通路，衰老本质并非组织被动退化，而是巨噬细胞主动清除衰老中性粒细胞功能失效；衰老中性粒细胞通过自身毒性释放、旁分泌细胞应激两条途径协同造成多器官损伤；EP2 药物拮抗具备抗衰老转化潜力，可作为改善年龄相关多器官功能衰退的新型治疗靶点。
荷兰Liposoma的巨噬细胞清除剂氯膦酸二钠脂质体Clodronate Liposomes，氯膦酸盐脂质体，广泛用于体内单核巨噬细胞清除。产品频频登刊Cell，Nature和Science，助力突破发现。如需订购，可以随时联系。技术支持可以联系大中华代理商靶点科技（Target Technology），专业技术团队给您单核巨噬细胞清除提供整套解决方案。
关联研究
2026年1月21日，美国约翰霍普金斯大学Erika L.Pearce、DanielJ.Puleston团队，在国际知名期刊Nature (IF:69.504)发表了题为The transition from monocyte to tissue-resident macrophage requires DHPS" 的研究性论文。 该研究实, 脱腐胺合成酶(Deoxyhypusine synthase:DHPS)是单核细胞向组织驻留巨噬细胞(Tissue-resident macrophage:RTM)分化及维持所必需的关键酶。《Nature》：巨噬细胞组织驻留的开关-DHPS - 最新进展 - 资讯中心 - ClodronateLiposomes - Inventor and worldwide provider of Clodronate Liposomes: 荷兰Liposoma中国
原始文献
Yuting Jessy Tan et al.,Restored clearance of senescent neutrophils by tissue-resident macrophages limits organ aging. Science 393,eaea3075(2026).DOI:10.1126/science.aea3075
