2026年6月18日，由美国国立卫生研究院(NIH)Rémy Bosselut, Ronald N. Germain和Jia Nie教授研究团队，在国际顶尖期刊Science在线发表题为：CD4+ T cells impair tumor growth through IL-3 and TNF-dependent vascular damage的论文。研究发现CD4+T细胞来源IL-3促进血管周围的CD64+CD86+炎症性巨噬细胞产生TNF，进而破坏肿瘤血管并抑制肿瘤生长。

研究人员利用多重免疫荧光、单细胞转录组及组织转录组测序等手段发现，CD4⁺T细胞会诱导血管周围髓系细胞聚集形成细胞簇；簇内包含经典活化型巨噬细胞(Macrophages)，该类细胞可响应T细胞分泌的IL-3并产生 TNF。TNF 会造成瘤内血管内皮损伤、阻断肿瘤血流供应，进而引发局部肿瘤细胞坏死。总之，CD4+T细胞（IL-3）和巨噬细胞（TNF）轴揭示了T细胞的抑瘤功能可不依赖肿瘤细胞递呈抗原，为开发新型免疫治疗手段提供了新思路，可与当前以抗原受体介导T细胞 - 肿瘤细胞直接相互作用为核心的疗法形成互补。

论文官网截图

在慢性感染过程中，CD4⁺T 细胞是维持免疫稳态与组织稳态的关键效应细胞。除调控 CD8⁺T 细胞、自然杀伤（NK）细胞的细胞毒作用外，CD4⁺T 细胞还可分泌多种细胞因子作用于各类非免疫组织细胞（如肌细胞、血管内皮细胞），在控制组织损伤、促进组织修复中发挥重要作用。已有多项研究证实肿瘤组织中存在 CD4⁺T 细胞。尽管 CD4⁺T 细胞展现出良好的治疗潜力，但该类细胞同样会参与塑造并维持肿瘤微环境的特征，进而持续促进肿瘤增殖、诱导肿瘤产生免疫治疗耐药性。

既往研究已证实，CD4⁺T 细胞可通过多种机制实现肿瘤抑制，包括直接杀伤表达主要组织相容性复合体 II 类分子（MHC II）的肿瘤细胞、增强 CD8⁺T 细胞或自然杀伤（NK）细胞的细胞毒活性，亦或重塑瘤内脉管系统（细胞因子 IL-4 可介导该过程）。鉴于 CD4⁺T 细胞能够调控多种非免疫细胞的功能与状态，研究人员推测其还存在其他抗肿瘤效应，并着手开展实验以挖掘该类全新功能。

本研究构建一套可对三大组分独立进行基因修饰的实验体系开展探究：

1.抗原性肿瘤细胞系 —— 结肠腺癌细胞 MC38，经改造后表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）糖蛋白（GP），作为强效模型肿瘤抗原。

2.同基因 H-2b 品系小鼠宿主。

3.Smarta TCR 转基因小鼠来源的 CD4⁺T 细胞，该细胞特异性识别与 MHC II 类分子 I-Ab 结合的 LCMV gp66 肽段（对应 GP 蛋白第 66–80 位氨基酸残基）。

该细胞系模型具备易于调控的肿瘤生长动力学特征，非常适用于机制探究、成像分析与转录组研究。向野生型 C57BL/6（B6）小鼠注射改造后的 MC38-GP 细胞，小鼠体内可产生 CD4⁺T 细胞应答，该应答可通过结合 gp66 肽段的 I-Ab 四聚体进行示踪。B6 小鼠体内产生的内源性 CD4⁺T 应答仅能轻微延缓肿瘤生长（附图 S1A）；而在缺失 T、B 细胞的 Rag1⁻/⁻小鼠中，MC38 与 MC38-GP 肿瘤生长速率无明显差异（附图 S1B）。该结果说明，B6 小鼠中 MC38-GP 肿瘤生长放缓，源于适应性免疫应答，而非 GP 改造使肿瘤自身成瘤能力下降，或是机体针对 GP 阳性肿瘤细胞的固有免疫应答增强。

附图S1.CD4⁺T 细胞针对 MC38-GP 肿瘤应答的遗传学分析。

过继回输 Smarta CD4⁺T 细胞可显著增强 B6 小鼠体内的肿瘤抑制效果（图 1A），证明 gp66 可作为 CD4⁺T 细胞发挥抗肿瘤作用的靶标。在双侧胁部分别接种 MC38、MC38-GP 细胞的小鼠体内，Smarta 细胞仅能抑制 MC38-GP 肿瘤生长，对 MC38 肿瘤无作用（附图 S1C）。这表明肿瘤抑制效应具备抗原特异性，且仅在表达 GP 抗原的肿瘤所在肿瘤微环境内局部发挥作用（顺式作用）。将 Smarta 细胞回输至 Rag1⁻/⁻小鼠仍可实现肿瘤抑制（附图 S1D），证明该抑瘤过程无需其他 T 细胞亚群或 B 细胞参与。此外，Smarta 细胞同样能够抑制经 GP 改造的 Pan02 胰腺肿瘤细胞、PyMT 乳腺肿瘤细胞形成的肿瘤，说明该抗肿瘤效应并不仅限于 MC38-GP 细胞模型（附图 S1E）。

随后研究人员探究 Smarta 细胞抑制 MC38-GP 肿瘤是否依赖直接杀伤肿瘤细胞。在双侧胁部分别接种 MC38、MC38-GP 细胞的 Rag1⁻/⁻小鼠中，回输等量 Smarta 细胞（后续所有实验均采用 10⁴个细胞）仅能抑制 MC38-GP 肿瘤，无法抑制 MC38 肿瘤（图 1B）；两类肿瘤及其引流淋巴结中 Smarta 细胞浸润数量相近（附图 S1F），该现象与 B6 小鼠中的实验结果一致（附图 S1C），证明肿瘤抑制依赖肿瘤局部的抗原识别。

为明确该过程是否需要 T 细胞直接识别肿瘤细胞表面由 MHC II 递呈的 gp66:I-Ab 抗原复合物，研究人员利用 CRISPR-Cas9 基因编辑敲除 MC38-GP 细胞中编码 I-Ab α 链的 H2-Aa 基因。瞬时转染 MHC II 反式激活因子 CIITA（该分子可诱导 MHC II 阴性细胞表达 MHC II 分子）验证编辑克隆 C10（若无特殊说明，后续实验均使用该细胞株）的敲除效率（附图 S1G）。过继回输 Smarta 细胞后，对 MHC II 正常表达的 MC38-GP 肿瘤与 MHC II 缺陷型 C10 肿瘤的抑制程度完全相当（图 1C）。由此可见，尽管肿瘤局部必须表达抗原才能实现生长抑制（图 1B、附图 S1C），但并不需要 Smarta T 细胞直接识别肿瘤细胞自身 MHC II 分子递呈的抗原。

最后，研究人员在 Rag2-Il2rg 双基因敲除小鼠中验证该抑瘤效应（图 1D）。该小鼠除淋巴细胞外，同时缺失 NK 细胞与固有淋巴细胞；实验结果证实，仅依靠 CD4⁺ Smarta T 细胞即可完成肿瘤抑制，无需其他任何淋巴细胞参与。

图1.CD4⁺T 细胞抑制肿瘤生长并诱导血管周围髓系细胞聚集。

引言

肿瘤细胞通常会合成一类与正常细胞表达产物存在差异的分子（即抗原），可被适应性免疫系统识别。目前绝大多数癌症免疫治疗手段，包括免疫检查点阻断疗法与细胞治疗，均利用淋巴细胞直接杀伤肿瘤细胞的能力；这类肿瘤细胞会特异性表达抗原靶点，并将抗原呈递至细胞表面。肿瘤可通过两种方式逃避免疫清除：一是阻碍淋巴细胞浸润至肿瘤细胞周边，二是原本占比极低、不表达或不呈递抗原的肿瘤变异株发生选择性存活。不同于直接靶向肿瘤细胞、转而靶向肿瘤基质的互补型疗法，有望突破上述治疗瓶颈。

思路

CD4⁺T 细胞是免疫应答与组织稳态的核心调控细胞。该细胞可分泌可溶性介质、表达膜结合型信号分子，调控其他免疫细胞及非免疫组织细胞的分化与功能，具备多重生物学效应。人体肿瘤组织中普遍浸润 CD4⁺T 细胞，早期临床研究已证实其具备抗肿瘤治疗潜力。但因其功能具有两面性，CD4⁺T 细胞既可以抑制、也能够促进肿瘤进展。CD4⁺T 细胞识别的抗原（含肿瘤特异性抗原），主要由具备吞噬功能的专职非肿瘤抗原呈递细胞完成呈递。据此研究人员提出假设：CD4⁺T 细胞可通过靶向肿瘤基质发挥间接抗肿瘤作用，并开展实验探究其内在分子机制。

结果

本研究构建小鼠实验体系，可分别对肿瘤细胞、肿瘤特异性 CD4⁺T 细胞与宿主组织进行独立基因编辑，从而单独解析各组分的生物学功能。

基于多种独立动物模型，研究人员证实 CD4⁺T 细胞能够抑制表达对应靶抗原的肿瘤生长。该抑瘤效应无需肿瘤细胞自身完成抗原呈递，也不依赖其他淋巴细胞亚群参与；其核心过程为招募单核细胞来源巨噬细胞浸润至肿瘤组织，并将巨噬细胞重编程为促炎表型。

结合多重组织荧光成像、单细胞转录组与组织空间转录组技术，研究人员发现 CD4⁺T 细胞可诱导髓系细胞在瘤内血管周围聚集形成细胞团，其中包含大量促炎型巨噬细胞。这类巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF），而 TNF 是实现肿瘤抑制的必需分子。TNF 并不直接作用于肿瘤细胞，而是损伤瘤内血管结构，造成内皮细胞、周细胞凋亡，组织灌注受阻，最终引发肿瘤组织缺氧与大面积肿瘤细胞死亡。该 CD4⁺T 细胞 - 巨噬细胞 - TNF 级联通路的激活依赖 CD4⁺T 细胞分泌的白介素 - 3（IL-3），而非经典巨噬细胞活化因子干扰素 γ，这与以往报道的 CD4⁺T 细胞抗肿瘤机制存在明显区别。对人体肿瘤空间转录组数据集分析显示，人类肿瘤组织内同样存在 CD4⁺T 细胞、髓系细胞围绕血管分布，且对应区域伴随肿瘤缺氧，提示小鼠中的研究结论同样适用于人类癌症。

结论

本研究揭示一种全新的 CD4⁺T 细胞抑瘤模式：该通路不直接杀伤肿瘤细胞，而是诱导肿瘤基质发生促炎性重塑、破坏肿瘤脉管系统。该机制拓展了已知的 CD4⁺T 细胞抗肿瘤功能谱，为开发新型免疫疗法提供理论依据，可与当前依托抗原受体直接杀伤肿瘤细胞的治疗方案形成互补。

CD4⁺T 细胞识别肿瘤血管附近的肿瘤抗原，并促进巨噬细胞向血管周围募集、向促炎表型分化。在这类血管周围细胞簇中，T 细胞分泌白介素 - 3（IL-3），诱导巨噬细胞（Macrophages）释放肿瘤坏死因子（TNF）；TNF 破坏血管完整性，造成组织灌注不足、氧气与营养供给减少，最终引发肿瘤细胞死亡。

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原始文献

Qiaoshi Lian et al. ,CD4+ T cells impair tumor growth through IL-3 and TNF-dependent vascular damage. Science392,eads7910(2026).DOI:10.1126/science.ads7910