2026年2月25日，美国西奈山伊坎医学院的Shruti Naik和Yue Xing研究团队，在国际顶尖期刊Nature发表题为: Peripheral immune-inducer dendritic cells drive early-life allergic inflammation的研究论文。该研究发现生命早期接触常见变应原会诱发一种独特的双向分化免疫应答：一方面在皮肤中启动17型炎症反应，另一方面在淋巴结内启动经典2型辅助性T细胞致敏过程。这种由γδ T17型细胞介导的早期皮肤炎症，会使机体再次接触变应原后产生加剧的过敏性肺部炎症。

机制层面，树突状细胞（DC）可直接在皮肤内介导17型免疫活化，无需迁移至淋巴结，研究者将具备该功能的树突状细胞命名为 “外周免疫诱导型树突状细胞”（peripheral immune inducer DC，pii-DC）。CD301b⁺经典2型树突状细胞摄取变应原后分化为pii-DC，分泌IL-23，并在不依赖淋巴结参与的前提下活化局部γδ T17型细胞。

生命早期下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴尚未发育成熟、体内生理性糖皮质激素水平偏低，是pii-DC表型形成的基础；特异性敲除树突状细胞的糖皮质激素受体，可重现该pii-DC细胞表型。上述研究结果揭示了一处由神经内分泌发育成熟度决定的发育检查点，该检查点可调控树突状细胞原位活化与免疫启动，进而塑造机体随年龄变化的变应原免疫应答特征。

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γδ type 17 cells（简称γδT17细胞）是一类能快速产生IL-17细胞因子的γδ T细胞亚群，在屏障免疫、感染防御和炎症疾病中扮演着关键角色。作为第一道防线，γδT17细胞对抵抗胞外细菌和真菌的感染至关重要。它们通过快速产生IL-17，能有效招募中性粒细胞至感染部位，控制病原体扩散。

生命早期免疫系统绝非静止无活性，其细胞组成与功能均与成年个体免疫系统存在显著差异。过敏性免疫疾病在幼年阶段高发，进一步凸显了二者的这种区别。尤其是特应性皮炎等与变应原暴露密切相关的特应性疾病，在欧美国家近四分之一儿童均会患病，患儿出生仅8周即可出现皮肤病变。然而，与年龄相关的免疫调控机制以及机体对变应原的敏感性机制，目前相关研究仍十分匮乏。

为解析生命早期特有的免疫机制，本研究采用成年小鼠经典MC903诱导特应性炎症模型，探究出生后第4天（P4）幼鼠的免疫应答特征。但与成年小鼠不同，MC903刺激无法在幼鼠体内诱发明显皮肤损伤，因此该模型不适用于幼年动物实验（扩展数据图 1a）。小鼠婴幼儿阶段发育窗口期较短（约 P0–P14），无法适配成年小鼠需持续数月的致敏方案。因此，本研究对P4幼鼠与P60成年小鼠进行单次皮内注射屋尘螨（HDM）提取物刺激，屋尘螨是诱发特应性疾病的常见变应原；各日龄小鼠均按照体重换算统一给药剂量（20 μg/g）。结果显示，幼鼠出现强烈炎症反应，经皮水分流失显著升高，表皮病变明显（图1a、b，扩展数据图1b）。另一种常见变应原链格孢菌（ALT）刺激同样可在幼鼠体内诱发剧烈炎症，但成年小鼠无明显反应（扩展数据图1c–e）。此外，皮内注射热灭活白色念珠菌可诱发幼鼠皮肤炎症与组织损伤，但热灭活金黄色葡萄球菌、脂多糖（LPS）无此效应，说明生命早期皮肤高免疫反应性并非针对所有刺激物，仅由特定病原 / 变应原诱导产生（扩展数据图1f–h）。

扩展数据图1.幼鼠皮肤对变应原及真菌刺激存在高反应性。

时序分析结果显示，刺激后第 5–6 天炎症应答达到峰值，随后损伤自行消退（扩展数据图1i）。本研究在小鼠不同发育关键节点（可自主活动期P14、断奶期P21；毛囊周期静息期P21、P60，毛囊活跃期P4、P32）给予屋尘螨刺激，发现小鼠至P14 时，对屋尘螨的急性炎症应答能力已完全消失（扩展数据图 1j），证明皮肤仅在生命早期存在一段短暂的免疫高反应窗口期。

本研究进一步探究幼年阶段屋尘螨诱导的皮肤炎症是否会影响机体后续再次接触变应原后的免疫病理反应。相较于未致敏空白小鼠，幼年经屋尘螨预处理的成年小鼠，再次皮内注射屋尘螨后，皮肤与引流淋巴结（DLN）内 2 型淋巴细胞数量增多，IgE 应答显著增强（扩展数据图1k）。待小鼠成年后给予鼻内屋尘螨刺激，幼年预处理组支气管肺泡灌洗液中 T 细胞、嗜酸性粒细胞数量显著上升，肺引流淋巴结内 2 型辅助性 T 细胞（TH2）应答较对照组明显增强（图 1c、d，扩展数据图1l）。与之相反，P14阶段皮内预处理屋尘螨不会诱发皮肤炎症（扩展数据图1j），该组小鼠成年后再次气道刺激，支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞与T细胞数量更低（图1e）。上述结果表明，幼鼠阶段产生的皮肤炎症反应，可调控机体后续针对屋尘螨的全身免疫应答强度。生命早期屋尘螨暴露诱发持久、全身性的高致敏状态，为研究者从发病源头 —— 皮肤入手，解析、乃至干预过敏性及变应原相关特应性疾病提供了独特研究模型。

图1.生命早期机体对常见变应原免疫敏感性显著升高。

变应原诱导幼年皮肤炎症中的γδ T17细胞本研究进一步探究幼鼠皮肤中屋尘螨（HDM）炎症应答的特异性分子驱动因子；研究者分别取炎症峰值（刺激后第 6 天）的幼鼠与成年小鼠全层皮肤开展转录组测序分析。基于转录组数据，对比屋尘螨、链格孢菌刺激幼鼠共同激活的免疫通路，IL-17信号通路出现强烈富集。

屋尘螨刺激第6天流式检测结果显示，幼鼠皮肤中 RORγt⁺ 17型细胞大量富集，成年小鼠皮肤无此现象；且无论幼鼠还是成年小鼠，皮肤内 GATA3⁺ 2 型细胞数量较对照组均无升高。与之不同，与既往文献结论一致，屋尘螨刺激后幼鼠与成年小鼠皮肤引流淋巴结内 2 型辅助性 T 细胞（TH2）比例均显著上升，TH17细胞比例无组间差异。该结果揭示一种分区化的免疫分化特征：生命早期皮肤病变由17型免疫程序主导，而不随年龄变化的TH2致敏过程则发生在引流淋巴结内。

进一步细胞分群结果显示，真皮Vγ6⁺ γδ 17型细胞占屋尘螨诱导产生的 RORγt⁺ 17型细胞总量的70%。这类固有免疫样T细胞无需体外TCR刺激即可大量分泌IL-17A。相应地，与同窝杂合子、野生型小鼠相比，RORγt缺陷型（RORγtᵍᶠᵖ/ᵍᶠᵖ）、Rag1缺陷型、Tcrd缺陷型幼鼠对屋尘螨的炎症应答显著减弱；而Tcrb缺陷型幼鼠应答无明显改变。小鼠实验结果与人类临床样本数据吻合：相较于非皮损皮肤、成年特应性皮炎皮损，早发型特应性皮炎皮损皮肤转录组中除17型细胞因子外，γδTCR 相关基因序列也显著富集 。

幼鼠接受屋尘螨刺激后，IL-17⁺ γδ T细胞（γδ T17 细胞）大量扩增并浸润上皮层，提示 γδ T17 细胞与上皮细胞直接相互作用是诱发皮肤病变的关键（。为此，本研究构建表皮特异性 IL-17RC 敲除幼鼠（Krt14Cre;Il17rcᶠˡ/ᶠˡ，下文简称 Il17rcEKO）。表皮缺失 IL-17RC 可完全复刻 RORγtᵍᶠᵖ/ᵍᶠᵖ、Rag1 缺陷、Tcrd 缺陷小鼠的表型，彻底阻断机体对屋尘螨的炎症应答。

在蠕虫感染、半抗原诱导炎症模型中，IL-17 信号通路反而会促进TH2应答，存在双向调控效应 。因此研究者探究幼鼠急性γδ 17型炎症与淋巴结TH2应答启动之间的关联。屋尘螨刺激后，IL17a/f 双敲除幼鼠皮肤引流淋巴结内 TH2 细胞数量仅为野生型小鼠的一半。综合以上数据可得：生命早期存在一段以17型免疫应答为主的特殊窗口期，屋尘螨暴露可激活该通路诱发急性皮肤炎症，并进一步放大引流淋巴结中长期持续的TH2致敏效应。

成年小鼠皮肤同样存在 γδ T17 细胞，为何其无法像幼鼠 γδ T17 细胞一样响应屋尘螨刺激？本研究提出两种假说：（1）生命早期 γδ T17 细胞对活化型细胞因子固有敏感性更高；（2）成年小鼠皮肤内调节性 T 细胞（Treg）会抑制 γδ T17 细胞应答。

为验证第一种假说，研究者分别分离纯化幼鼠与成年小鼠真皮γδ T细胞进行体外培养。给予经典17型活化细胞因子IL-1β、IL-23刺激后，幼鼠与成年小鼠 γδ T 细胞分泌 IL-17A 的水平无显著差异。

为验证第二种假说，本研究采用 Foxp3-DTR工具小鼠：注射白喉毒素可特异性、快速清除 Treg 细胞，且细胞清除后仅在1 周后产生致死性毒性反应。急性清除成年小鼠皮肤内 Treg 细胞后，小鼠仍无法对屋尘螨产生明显炎症应答。

综上，幼鼠与成年小鼠对屋尘螨应答差异并非源于γδ T细胞自身敏感性不同，也不受 Treg 细胞调控，因此本研究转向解析调控炎症的上游固有免疫核心细胞。

外周免疫诱导型树突状细胞介导生命早期屋尘螨诱发的炎症

对皮肤抗原提呈细胞开展单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）结果显示，相较于成年小鼠，幼鼠皮肤中 CD206⁺巨噬细胞比例显著升高（扩展数据图 5a）。但利用荷兰Liposoma氯膦酸盐脂质体（Clodronaet Liposomes）清除巨噬细胞后，幼鼠对屋尘螨（HDM）的炎症应答并未减弱（扩展数据图 5b、c）。采用 Kit^W-sh小鼠清除肥大细胞，同样无法抑制屋尘螨诱发的炎症反应（扩展数据图 5d）。随后本研究使用 CD11c-DTR 小鼠，在炎症造模前特异性清除树突状细胞（DC）（图 3a、扩展数据图 5e、f）。

扩展数据图5.皮肤巨噬细胞与肥大细胞并非屋尘螨诱导炎症的必需细胞.

皮肤内存在多种特异性树突状细胞亚群，包括表皮朗格汉斯细胞、CD103⁺1 型经典树突状细胞（cDC1）与 CD301b⁺2 型经典树突状细胞（cDC2）。本研究采用生物正交标记技术，用 Alexa Fluor 647 标记屋尘螨（AF647–HDM），追踪不同细胞亚群摄取抗原的能力。无论幼鼠还是成年小鼠，皮肤与引流淋巴结（DLN）中，被 AF647–HDM 标记的细胞里 CD301b⁺ cDC2 占比均超过 75%（图 3b、c、扩展数据图 6a）。

皮肤以 17 型免疫应答为主、引流淋巴结以 2 型免疫应答为主的分区应答特征，促使研究者提出假说：屋尘螨诱导的炎症可直接在皮肤局部启动。为此，本研究采用三套互补的基因操作模型，验证引流淋巴结应答是否为皮肤炎症发生的必要条件：（1）将 CD11c–Cre 工具鼠与 Ccr7^fl/fl小鼠杂交，构建树突状细胞特异性 Ccr7 敲除小鼠（CD11c–Cre;Ccr7^fl/fl，下文简称 Ccr7^DCKO）；（2）K14-VEGFR3Ig 小鼠，该品系发育过程中缺失皮肤引流淋巴管，屋尘螨刺激后树突状细胞无法迁移、抗原也无法引流至淋巴结（扩展数据图 6b）；（3）切除脾脏的淋巴毒素 β 缺陷小鼠（Ltb^−/−），该小鼠完全缺失皮肤引流淋巴结。Ccr7^DCKO、K14-VEGFR3Ig 以及切脾 Ltb^−/−幼鼠对屋尘螨的炎症应答强度，与同窝对照小鼠无明显差异（图 3d–f）。

给予 FTY720 处理阻断 T 细胞从淋巴结迁出进入血液循环、再迁移至皮肤，仍无法抑制屋尘螨诱导的皮肤炎症，证实皮肤定居型γδ 17型细胞即可独立介导该炎症应答（图 3g、扩展数据图 6c）。与之相符，屋尘螨刺激后皮肤γδ 17型细胞会表达 CD25、CD69 等早期活化标志物（扩展数据图 6d）。已有研究证实，变应原可通过激活成年皮肤感觉神经元促进树突状细胞迁移。但本研究发现，敲除 TRPV1⁺感觉神经元或热灭活屋尘螨，均不影响幼鼠对屋尘螨的应答，进一步证明树突状细胞迁出淋巴结并非皮肤局部炎症发生的必需环节（扩展数据图 6e、f）。

综合上述实验，本研究发现了一种此前未被报道的皮肤原位树突状细胞活化与免疫启动模式，该通路与生命早期迁移型树突状细胞介导的免疫应答并行存在，研究者将具备该功能的细胞命名为外周免疫诱导型树突状细胞（pii-DC）。

图5i.研究发现模式图。CD301b⁺ cDC2 在幼年低糖皮质激素环境下获得特殊活化表型：无需迁移、原位分泌 IL-23，直接激活皮肤驻留γδT17细胞，独立驱动HDM诱导的17型皮肤炎症。免疫应答呈分区双向分化：皮肤原位启动 Type17炎症（γδT17 为主），引流淋巴结独立启动经典Th2致敏；幼年皮肤17型炎症会放大后续全身 Th2 应答，加重成年哮喘。

综上，本研究证实：生命早期机体对变应原固有免疫高反应性，源于一种全新的外周组织原位树突状细胞活化与免疫启动模式，该过程无需淋巴结参与。pii-DC特殊表型的产生，根源在于幼年阶段下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴功能尚未成熟、机体基础糖皮质激素水平偏低（图5i）。该结论充分说明，研究幼年炎症机制必须充分考虑机体发育阶段这一核心背景。研究为婴幼儿湿疹、过敏性哮喘早期干预提供全新靶点：调控糖皮质激素受体信号、抑制 pii-DC 活化，有望阻断早期致敏，从源头预防特应性疾病进展。

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本Nature论文，研究人员就使用了荷兰Liposoma的巨噬细胞清除剂氯膦酸盐脂质体Clodronate Liposomes，货号CP-005-005。出生后第3天（P3）的幼鼠，皮内注射（intradermal injections）50ul氯膦酸盐脂质体来清除皮肤巨噬细胞，以排除幼鼠皮肤巨噬细胞对屋尘螨的炎症应答。

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参考文献：

Xing, Y., Reznikov, I., Ahmed, A.N. et al. Peripheral immune-inducer dendritic cells drive early-life allergic inflammation. Nature 652, 1308–1317 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10162-x