2026年6月10日，由美国西奈山伊坎医学院的Cameron S. McAlpine教授研究团队，在国际顶尖期刊Nature在线发表题为：Mutation-dependent responses to sleep and exercise in clonal haematopoiesis的论文。研究证实：健康生活方式（充足睡眠、规律运动）以基因特异性（特定突变）的方式减少克隆性造血（Clonal haematopoiesis，CH），并选择性地重编程突变造血祖细胞和巨噬细胞，以维持心血管健康。DNMT3A突变是目前唯一对两类干预均不敏感的驱动突变。

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克隆性造血（CH）会激活炎症并增加动脉粥样硬化的风险。生活方式是否能改变CH克隆扩增或CH突变细胞的表型编程，从而影响动脉粥样硬化，目前尚不清楚。本研究在人类和小鼠中，并针对Jak2、Tet2、Trp53和Dnmt3a等多种突变，证明了CH对睡眠和运动的反应具有突变依赖性，并表明突变细胞对生活方式具有独特的敏感性。

表1. 不同克隆性造血突变对睡眠/运动的应答。

在两个人类数据集中，中高强度体力活动与非DNMT3A驱动的CH较低患病率相关。在携带Jak2V617F或Tet2功能缺失（LOF）的致动脉粥样硬化小鼠中（而非Trp53 LOF或Dnmt3aR878H CH小鼠），不受干扰的睡眠或运动可抑制克隆扩增。在携带Jak2V617F突变的CH中，睡眠和运动通过减弱骨髓巨噬细胞–造血祖细胞之间的IL-1β信号传导，选择性地将突变（而非共存的野生型）造血祖细胞重编程为抗增殖和代谢健康表型，从而减少克隆扩增。睡眠或运动还可减轻Jak2V617F驱动、Tet2 LOF驱动和Trp53 LOF驱动的动脉粥样硬化（但非Dnmt3aR878H驱动），这是通过局部重编程突变血管巨噬细胞实现的，与外周克隆动态变化无关。在Jak2V617F突变（而非邻近野生型）的主动脉巨噬细胞中，不受干扰的睡眠可抑制CLEC4E依赖性炎症小体激活，从而减少病变。同时，运动可激活蓝斑核中的PAC1⁺神经元，提高外周去甲肾上腺素水平，后者通过肾上腺素能受体β2（ADRβ2）进行信号传导——该受体在运动作用下在Jak2V617F突变（而非共存的野生型）主动脉巨噬细胞中表达得以维持，从而选择性地抑制其炎症编程和动脉粥样硬化。

表2. Jak2V617F突变克隆性造血中睡眠与运动的作用机制对比。

体细胞突变是细胞获得的一种遗传改变，可在细胞分裂过程中传递给突变细胞的后代。体细胞突变不同于种系突变，后者是发生在生殖细胞中的遗传性改变。

体细胞突变随时间在正常组织中积累。这些突变中的绝大多数对细胞行为没有影响，因此选择不会作用于它们。极少数情况下，会产生一种突变，赋予其所在细胞生长优势。这种突变将使该细胞及其后代（Clone，称为“克隆”）随着时间的推移逐渐扩增。据估计，人类拥有5万至20万个造血干细胞（HSC）[1]。由于每个HSC每十年大约获得一个外显子突变[2]，到70岁时，平均每个人预计将在至少一个HSC中携带多达140万个蛋白质编码变异，相当于每个基因平均有70个突变[3]。

如果这些突变中仅有一个能够赋予其所在细胞适应性优势，那么突变HSC的扩增（Clone，称为“克隆”）在衰老人群中应该很常见。事实上，大量研究现已表明，这种突变血细胞的扩增（称为“克隆性造血”）在老年人中高度普遍。目前已知这种情况发生在多种组织中，尤其是在老年个体中。当这种情况发生在造血干细胞（HSC）中时，由于突变克隆参与了相当大比例成熟血细胞的生成，就会出现一种称为“克隆性造血”的状况（见示意图）。在血液系统恶性肿瘤的范畴中，克隆性造血被广泛认为是向明显肿瘤（如急性髓系白血病，AML）发展的一个步骤，即当体细胞突变涉及白血病驱动基因时。

示意图.克隆的产生。 在骨髓中，造血干细胞（HSC）获得了一个驱动基因的体细胞突变，赋予其谱系生长优势，从而导致克隆扩增。CHIP：clonal haematopoiesis of indeterminate potential，潜能未定的克隆性造血。

克隆性造血（CH）的主要特征是来源于单个克隆的血细胞比例过高。通过核型分析，慢性髓系白血病等血癌首次被证明是克隆性的，并成为克隆性造血的典型范例。2012年，在约5%具有非随机X染色体失活（XCI）的老年女性中发现了TET2（编码氧化甲基化DNA酶的基因）突变。这是首次证明突变驱动的克隆性造血发生在健康人群中。

克隆性造血（CH）最常见突变基因高度集中于‌表观遗传调控基因‌，细胞信号通路基因并非最主流类别‌（仅占少数），核心驱动仍以表观遗传修饰为主。‌‌DNMT3A、TET2 和 ASXL1 这三个基因因其出现频率最高，常被并称为“DTA”突变。

表3.克隆性造血（CH）常见驱动基因汇总表。MDS：骨髓增生异常综合征；AML：急性髓系白血病；CH：克隆性造血；LOF：功能缺失；GOF：功能获得 。

克隆扩增的速度和程度是否严格由突变导向的细胞内信号决定，还是外部信号也发挥作用，目前仍不清楚。CH突变巨噬细胞表现出炎症增强，从而增加动脉粥样硬化风险。暴露组学因素是否改变CH或突变细胞的编程，目前尚无定论。计算机模拟提示，HSC增殖的变化通过中性漂移调节CH克隆演化。与此一致，横断面分析显示，不健康饮食、炎症或感染会增加CH的患病率。然而，动脉粥样硬化本身及生化心血管危险因素与CH新发或变异等位基因频率变化无关。需要厘清CH与致动脉粥样硬化因素之间的关系，而突变调控过程与生活方式调节因子之间的生物学协同作用尚有待研究。

为了评估生活方式是否改变人类CH发病率，研究者通过分析英国生物银行（UK Biobank）和“我们所有人”（All of Us）队列，测量了CH的患病率（定义为变异等位基因频率≥ 2%）。在这两个数据集中，个体均通过体动记录仪测量体力活动，并进行了用于CH检测的全外显子组（UK Biobank）或全基因组（All of Us）测序。研究者评估了中高强度体力活动（MVPA；小时/天）与DNMT3A突变或其他CH基因（非DNMT3A）驱动的CH之间的关联。

在UK Biobank数据中，调整年龄、年龄、性别、2型糖尿病、当前或既往吸烟以及遗传祖先的前十个主成分后，MVPA与非DNMT3A CH的较低患病率显著相关（比值比（OR）0.87（95%置信区间（CI）0.77–0.98）/每天每小时MVPA；P = 0.019），但与DNMT3A CH的患病率无关（图1a）。在All of Us数据集中，观察到了类似的结果；调整年龄、年龄、性别以及当前或既往吸烟后，MVPA与DNMT3A CH患病率无关，但倾向于与非DNMT3A CH较低患病率相关（OR 0.84（95%CI 0.7–1.0）/每天每小时MVPA；P = 0.052；图1b）。在一项荟萃分析中，MVPA与非DNMT3A CH较低患病率相关（OR 0.86（95%CI 0.78–0.95）/每天每小时MVPA；P = 0.0025），但与DNMT3A CH无关，且队列间无异质性证据（τ² = 0，P异质性 = 0.75；图1c）。研究者进一步调整了模型中的体重指数，结果保持一致（荟萃分析OR为非DNMT3A CH 0.88（95% CI 0.79–0.98）/每天每小时MVPA；P = 0.015；图1d）。最后，研究者按性别对荟萃分析进行了分层分析，发现MVPA在男性和女性中均降低非DNMT3A CH的患病率，但不降低DNMT3A CH的患病率。这些发现表明，体力活动与非DNMT3A CH的较低患病率相关，但与DNMT3A CH无关。

为了从机制上研究生活方式（包括运动和睡眠）如何改变CH，研究者在致动脉粥样硬化小鼠中建立了混合嵌合模型。将Ldlr⁻/⁻小鼠照射后，用90%野生型（WT）CD45.1骨髓细胞和10%来自四种可诱导CH突变CD45.2小鼠之一的骨髓细胞进行重建：Jak2V617Ffl/WTMx1–Cre、Tet2fl/flMx1–Cre、Trp53fl/flMx1–Cre或Dnmt3aR878Hfl/WTMx1–Cre小鼠（图1e）。恢复后，所有小鼠均接受聚肌胞苷酸（poly(I:C)）处理，以启动Jak2V617F或Dnmt3aR878H表达，或敲除造血细胞中的Tet2或Trp53，从而产生遗传嵌合状态。作为非CH对照，Ldlr⁻/⁻小鼠用90% CD45.1 WT骨髓细胞和10% WT CD45.2 Mx1–Cre骨髓细胞重建，并同样接受poly(I:C)处理。所有小鼠均喂食高胆固醇饮食（HCD），并随机分为自由运动组、触觉性睡眠碎片化（SF）组或保持久坐12周组。所有可接触跑轮的CH小鼠在整个干预期间均进行跑步。在久坐小鼠中，CH的存在并未改变睡眠总量、节律性或碎片化程度，而SF成功使所有CH小鼠的睡眠碎片化。

与携带WT骨髓细胞的久坐Ldlr⁻/⁻小鼠相比，久坐Ldlr⁻/⁻BM-Jak2V617F小鼠（BM表示骨髓细胞中CD45.2部分的基因型）中Jak2V617F（CD45.2）血液单核细胞和中性粒细胞的比例随时间稳步增加，表明克隆扩增（图1f）。然而，在经历SF的Ldlr⁻/⁻BM-Jak2V617F小鼠中，Jak2V617F血液单核细胞和中性粒细胞的扩增速度更快，且达到的比例高于久坐小鼠（图1f）。相比之下，运动消除了Jak2V617F克隆扩增，导致血液突变细胞比例显著低于久坐Ldlr⁻/⁻BM-Jak2V617F小鼠（图1f）。生活方式未改变Ldlr⁻/⁻BM-Jak2V617F小鼠血液中Ly6Chi单核细胞或中性粒细胞的数量；相反，SF增加了Jak2V617F CD45.2细胞的比例，而运动降低了这一比例，并相应地改变了CD45.1 WT细胞的丰度。在无CH的Ldlr⁻/⁻ HCD小鼠中，SF增加而运动减少了血液单核细胞和中性粒细胞的数量。与这些克隆动态一致，SF升高而运动降低了Ldlr⁻/⁻BM-Jak2V617F小鼠血浆IL-1β和IL-6水平（图1f），但在无CH的Ldlr⁻/⁻ HCD小鼠中无此效应。SF和运动均未改变Ldlr⁻/⁻BM-Jak2V617F小鼠的体重、血浆胆固醇或甘油三酯水平。在血液中，Jak2V617F细胞的存在提高了血红蛋白和血细胞比容水平，以及红细胞和网织红细胞数量，但生活方式未影响这些参数。睡眠和运动对Jak2V617F CH演化的影响不限于动脉粥样硬化背景，因为在非致动脉粥样硬化的普通饮食喂养的WT（Ldlr⁺/⁺）小鼠中，SF同样升高而运动降低了Jak2V617F细胞扩增。总之，这些发现表明睡眠和运动调节Jak2V617F CH中克隆扩增的速度。

随后，研究者评估了睡眠和运动对Tet2、Trp53和Dnmt3aR878H CH的影响。正如预期，久坐Ldlr⁻/⁻BM-Tet2⁻/⁻小鼠中Tet2缺陷的CD45.2细胞稳步扩增（图1g）。然而，SF增强了Tet2⁻/⁻血液单核细胞和中性粒细胞的扩增，而运动则抑制了其扩增（图1g）。同样，Ly6Chi单核细胞和中性粒细胞的总数未变；相反，SF提高了Tet2⁻/⁻细胞的比例，而运动降低了这一比例，并相应改变了WT细胞分数。在Ldlr⁻/⁻BM-Tet2⁻/⁻小鼠血浆中，SF升高了IL-1β和IL-6水平，而运动降低了IL-1β水平（图1g）。生活方式未改变Ldlr⁻/⁻BM-Tet2⁻/⁻小鼠的体重、血浆胆固醇或甘油三酯水平，也未影响血红蛋白和血细胞比容水平，或红细胞、血小板或网织红细胞数量。在Ldlr⁻/⁻BM-Trp53⁻/⁻小鼠中，SF或运动未改变血液中突变单核细胞或中性粒细胞的扩增或丰度，未影响血浆IL-1β和IL-6水平，也未影响体重或血浆胆固醇和甘油三酯水平（图1h）。最后，与人类数据一致，SF或运动也未影响Dnmt3aR878H细胞的扩增、体重或血浆IL-1β或脂质水平。总之，这些发现表明不受干扰的睡眠和运动可限制Jak2V617F和Tet2⁻/⁻克隆的扩增，但不限制Trp53⁻/⁻或Dnmt3aR878H克隆的扩增，从而强调生活方式对CH克隆轨迹具有突变特异性效应。

图1.睡眠和运动以突变特异性方式限制CH克隆扩增。

总之，本研究证实，即便存在能够强力促进克隆扩增的突变，睡眠与运动这类重要行为仍可维持髓系细胞的多样性。生活方式的效应具有选择性，仅作用于克隆性造血（CH）突变细胞，且具备基因特异性；该效应不局限于骨髓，还可调控突变型主动脉巨噬细胞的炎症表型，进而影响动脉粥样硬化。

本研究结果进一步厘清了克隆性造血与动脉粥样硬化之间的关联。本研究发现全新的基因‑生活方式交互现象：在同一组织微环境内，突变造血干细胞、突变巨噬细胞对睡眠和运动的应答，与邻近野生型细胞存在显著差异。生活方式改善克隆性造血相关动脉粥样硬化，并不仅仅依靠改变突变细胞的克隆负荷；生活方式还可在局部重编程突变型主动脉巨噬细胞，进而调控斑块病变。本研究数据支持如下观点：生活方式以基因依赖的方式调控克隆性造血的克隆扩增，继而影响克隆性造血的发生，该理论框架与既往模型研究结果一致。本研究结果也印证：克隆性造血及其致动脉粥样硬化后果是可干预的；心血管危险因素、克隆性造血与动脉粥样硬化之间存在复杂的双向相互作用。

脂质、饮食以及其他细胞因子等更多因素对克隆性造血的调控作用仍有待开展研究。克隆大小、突变类型、年龄、性别、生殖系变异以及合并疾病均可能产生重要影响 。本研究的人类横断面分析无法确立因果关系与作用方向，但小鼠实验弥补了上述不足。后续仍需开展更加深入的机制研究，包括使用雄性小鼠、蓝斑核‑主动脉神经示踪，以及探究睡眠、运动调控除Jak2V617F之外其他携带克隆性造血突变白细胞的分子机制。最后，本研究分析以单只小鼠为单位，并未对潜在的层级聚类效应建立专门模型，该效应或许是造成残余变异的来源。

综上，本研究结果为靶向干预克隆性造血突变细胞提供治疗思路，可在不对邻近非突变细胞产生有害附带效应的前提下，抑制克隆扩增、减轻动脉粥样硬化。

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原始文献

Gerhardt, T., Jacob, W., Gaebel, L. et al. Mutation-dependent responses to sleep and exercise in clonal haematopoiesis. Nature 655, 1309–1319 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10634-0

参考文献

1.H. Lee-Six et al., Population dynamics of normal human blood inferred from somatic mutations. Nature 561, 473–478 (2018). DOI: 10.1038/s41586-018-0497-0; pmid: 30185910

2.J. S. Welch et al., The origin and evolution of mutations in acute myeloid leukemia. Cell 150, 264–278 (2012). DOI: 10.1016/j.cell.2012.06.023; pmid: 22817890

3.Siddhartha Jaiswal, Benjamin L. Ebert, Clonal hematopoiesis in human aging and disease. Science 366, eaan4673 (2019).DOI:10.1126/science.aan4673