2025年12月4日，澳大利亚墨尔本大学Hamish E. G. McWilliam团队，在国际知名期刊Science（IF=56.9）在线发表题为：Macrophage MR1 antigen presentation promotes MAIT cell immunity and lung microbiota modulation的论文。该研究揭示巨噬细胞（尤其是肺泡和腹腔巨噬细胞）表达最高水平的MHC I类相关蛋白1（MHC class I–related molecule 1：MR1），并能高效捕获和呈递微生物维生素B衍生的抗原（vitamin B-derived antigens：VitBAg）给黏膜相关不变性T细胞（Mucosal-associated invariant T ：MAIT）细胞。巨噬细胞是MR1抗原呈递和MAIT细胞免疫的关键。

T细胞是重要的继发免疫效应细胞，负责识别并清除病毒和细菌。在众多T细胞亚群中，黏膜相关不变性T细胞（mucosal-associated invari ant T cells，MAIT cells）是一类主要存在于肝脏、肺、 外周血、胃肠道黏膜固有层上的进化保守的固有类淋巴细胞, 兼有固有免疫和适应性免疫特点，功能位于先天免疫与获得性免疫的交界处，能够对特定细菌代谢物做出极为迅速的免疫反应。MAIT细胞的激活依赖于精准的抗原递呈过程，而该过程由分子MR1（MHC class I–related molecule 1）介导。

MR1是一种高度保守的类似MHC I类的分子，能够呈递小分子化合物，而不像 CD1 分子那样可以容纳大型脂质。MR1在哺乳动物中高度保守, 通常存在于内质网中, 能够识别大多数细菌、真菌在核黄素合成过程中的代谢产物(如5-OE RU和5-OP-RU等)。机体被这些微生物感染后, 胞内外的5-OE-RU和5-OP-RU等配体进入APC的内质网中, 与MR1通过共价键结合形成MR1-配体复合物, 该复合物转移到细胞膜上, 与MAIT细胞表面TCRVα的Tyr-95形成氢键, 激活MAIT细胞。但是，MR1分子本身无法独立完成上述步骤，它必须依赖特定的抗原递呈细胞在细菌与MAIT细胞之间建立联系。长期以来，哪一类细胞在体内承担MR1抗原递呈的主要角色一直未被发现。

MR1呈递的抗原是微生物合成核黄素（也叫维生素B2）的副产物，因此它们被称为维生素B相关Ag（VitBAg）。由于核黄素是由大多数细菌和真菌合成的，而不是由哺乳动物合成的，因此检测到与MR1结合的VitBAg会提醒免疫系统感知微生物的存在，无论它们是微生物群的正常组成部分还是感染因子。MAIT细胞在屏障组织中大量存在，在识别MR1-VitBAg复合物后，它们会分泌炎症细胞因子，杀死细胞，并引发组织修复。这些活性使MAIT细胞能够参与组织和微生物群的稳态以及对细菌和病毒的保护性免疫。

首先，研究构建Mr1^TOM 携带红色荧光蛋白报告基因（tdTomato）小鼠。在该小鼠体内，MR1基因被连接上一个红色荧光蛋白基因。这样一来，任何表达MR1的细胞都会发出红色荧光，从而克服了内源性MR1表达低、难检测的技术瓶颈，使得科学家能够直观地在各种组织和细胞类型中追踪MR1的表达情况。通过多种先进实验手段，研究人员在工程化小鼠模型中证实肺泡巨噬细胞（AM）和腹腔大网膜巨噬细胞（LPM）具有最高水平的  MR1 表达。进一步利用荧光标记的细菌代谢物作为化学讯息追踪  MR1 配体的捕获与递呈过程，结果表明巨噬细胞在识别、摄取并递呈这些小分子方面效率最为显著，因此能够快速激活  MAIT 细胞，增强机体对细菌感染的早期免疫应答能力。

A：Mr1基因修饰示意图，插入tdTomato编码序列（TOM）后接终止密码子和多聚腺苷酸信号。

B：Mr1^TOM小鼠肺细胞中TOM表达流式检测，AMΦ表达最高。

C：Mr1^WT小鼠肺细胞Mr1转录水平qPCR检测，AMΦ显著高于B细胞。

D：Mr1^WT小鼠肺细胞MR1蛋白检测，AMΦ在稳态和配体刺激后均高表达。

MR1表达与性别无关，也并非仅由谱系决定，而是受组织微环境的塑造及微生物群的训练的双重调控。微生物信号通过TLR通路增强MR1基因的染色质可及性与转录，而巨噬细胞通过MR1呈递抗原激活MAIT细胞，反过来维持肺部菌群稳态，揭示了“微生物-巨噬细胞-MAIT细胞”的双向调控轴。骨髓细胞和血液单核细胞TOM表达均极低。骨髓嵌合体小鼠中，SPF与GF小鼠多器官细胞TOM表达，GF条件下LPMΦ表达降低。SPF、GF及SPF定植小鼠LPMΦ和AMΦ的TOM表达，微生物群定植上调表达。SPF与“脏”小鼠共居后细胞MR1蛋白水平，AMΦ和B-1细胞表达升高。

组织环境和微生物群影响MR1表达

哺乳动物依赖特定分子向免疫系统呈递微生物来源的信号，以维持宿主与共生菌群之间的平衡，并有效抵御潜在致病菌。当研究人员在小鼠中选择性敲除巨噬细胞的 MR1表达后，小鼠肺部（而非肠道或皮肤）的微生物组成发生了显著改变，某些细菌类群（如乳杆菌）增多，而另一些（如棒状杆菌）减少。生物信息学分析预测，这进一步影响了微生物群落的代谢功能，如细胞壁成分（磷壁酸）和氨基酸（酪氨酸）的合成途径。这首次证明，巨噬细胞通过MR1呈递共生菌的抗原，参与塑造了局部（尤其是肺部）的微生物生态。在感染土拉弗朗西斯菌或长滩军团菌这两种致病菌时，缺乏巨噬细胞MR1的小鼠，其体内的MAIT细胞无法有效扩增和激活，导致病原体清除能力大幅下降，感染后果与完全缺失MAIT细胞的小鼠一样严重。然而，在另一种感染模型中（鼠伤寒沙门氏菌肺部感染），非造血细胞（如上皮细胞）也能通过MR1驱动MAIT细胞反应，这表明巨噬细胞在抗感染中的核心作用具有病原体特异性。但对于许多典型的肺部细菌感染，巨噬细胞是启动保护性MAIT细胞免疫应答不可或缺的一份子。

总之，该研究构建了MR1荧光报告小鼠模型，克服了内源性MR1表达低、难检测的技术瓶颈。发现肺泡和腹膜巨噬细胞表达MR1水平最高且捕获抗原最强，确立了组织驻留巨噬细胞作为主要MR1抗原呈递细胞，在激活MAIT细胞及调控肺部菌群稳态中的核心地位。MR1表达并非仅由谱系决定，而是受组织微环境及微生物菌群诱导，微生物信号通过TLR通路增强MR1基因的染色质可及性与转录，而巨噬细胞通过MR1呈递抗原激活MAIT细胞，反过来维持肺部菌群稳态，揭示了“微生物-巨噬细胞-MAIT细胞”的双向调控轴。在土拉弗朗西斯菌等感染模型中，巨噬细胞MR1缺失导致MAIT细胞扩增受阻及细菌清除能力下降，证实其对抗细菌免疫至关重要。该研究系统解析了黏膜免疫中关键的细胞互作网络，明确了巨噬细胞在MR1-MAIT轴中的核心作用，为开发基于MR1的通用型免疫疗法提供了确定的细胞靶点。

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原始文献：

Jieru Deng et al., Macrophage MR1 antigen presentation promotes MAIT cell immunity and lung microbiota modulation. Science0, eadr6322DOI:10.1126/science.adr6322. DOI:10.1126/science.adr6322