2026年2月4日，美国宾夕法尼亚大学Chengcheng Jin与耶鲁大学Rui B. Chang研究团队，在国际知名期刊Nature 发表题为：Tumour–brain crosstalk restrains cancer immunity via a sensory–sympathetic axis的研究论文。该研究发现肺腺癌中，由迷走感觉神经传入与交感神经传出的神经环路介导的肿瘤–大脑双向通讯对话神经-免疫轴，以抑制T细胞免疫反应而促进肿瘤生长。神经-免疫轴的关键中介是肺泡巨噬细胞（AMs）。

该研究结合基因工程小鼠模型、神经示踪、组织成像和单细胞转录组学技术，利用多种遗传学工具对不同迷走感觉神经元（VSN）亚型进行选择性标记和敲除等多层级神经环路操控以及T细胞抗体清除和肺泡巨噬细胞荷兰Liposoma氯膦酸盐脂质体清除等多种技术手段，首次系统性地揭示了肺肿瘤与大脑之间存在双向对话。肿瘤通过感觉神经向大脑传入信息，大脑再通过交感神经传出信号，以肺泡巨噬细胞为效应者，抑制T细胞的抗癌免疫反应，从而促进癌症进展。靶向这一肿瘤-大脑回路或可为内脏器官癌症提供新的治疗策略或靶点。

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实体瘤受外周神经系统不同分支的支配；肿瘤神经支配增强已被证实与癌症患者的侵袭性肿瘤表型及不良预后相关。尽管通过神经系统实现的躯体-大脑互作已成为众多生理和病理状态的关键调控因素，但大脑如何感知并响应外周器官发生的肿瘤，以及肿瘤-大脑通信如何塑造癌症免疫力，目前仍知之甚少。

迷走神经（Vagus nerves/vagal nerves）‌是人体第10对脑神经（共12对），也是最长、分布最广的混合性神经，承担着调节心率、消化、呼吸等关键自主功能 。它起源于脑干的延髓，从颈静脉孔穿出颅腔后，沿颈部下行进入胸腔和腹腔，像一张无形的网覆盖心脏、肺、胃、肝、肠等内脏器官 。其名称“迷走”源自拉丁语“vagus”，意为“游走”或“流浪”，形象地描述了它在全身游走分布的特点 。迷走神经的纤维组成约80%为感觉纤维（传入）‌，20%为传出纤维（传出）。

迷走神经（Vagus nerves/vagal nerves）作为主要的内感受系统，连接着各类内脏器官与大脑。它们能够感知多种信号，是维持机体生理稳态的关键。在肺组织内，不同亚型的迷走感觉神经元（vagal sensory neuron ，VSN）可响应各类肺部信号，并在呼吸调控中发挥差异化作用。已有研究表明，迷走感觉神经元末梢局部释放的神经肽，能够调控过敏及细菌感染中的免疫应答 。然而，迷走感觉神经元是否会将肿瘤微环境（TME）的信号传递至中枢神经系统，以及这一传入-传出神经回路如何影响癌症进展，目前仍不清楚。

为观察肺癌中的肿瘤神经支配情况，研究者将整体组织透明化技术与三维成像技术应用于一株由致癌性KrasG12D突变和Trp53基因缺失驱动的基因工程肺腺癌（ lung adenocarcinoma,LUAD）小鼠模型（即 KP 模型）。结果显示，肺内自发形成的肿瘤组织中检测到大量TUBB3+神经纤维，这些纤维既穿透肿瘤组织，又包裹肿瘤团块（图1a）。类似地，当将KP-zsGreen肿瘤细胞原位移植到同基因型Baf53b-cre; Rosa26LSL-tdTomato（LSL-tdTomato）小鼠体内时，肿瘤组织被tdTomato阳性神经纤维广泛浸润（图1b）。除泛神经元标志物TUBB3和BAF53b外，还在Vglut2-IRES-cre; Rosa26LSL-tdTomato小鼠中特异性追踪了LUAD的感觉神经支配情况，发现在癌性病变区域存在大量VGLUT2+感觉神经（图1c）。由于大多数支配肺的感觉神经起源于迷走神经结状神经节（VNG），我们进一步使用腺相关病毒（AAVs）对VSNs进行了顺行标记，通过将AAV9-CAG-GFP直接注射到肿瘤小鼠的VNG中。一致地，GFP阳性的迷走感觉神经存在于整个KP肺肿瘤中（图1d）。

图1.LUAD（肺腺癌）确实受到肺部VSNs（迷走感觉神经元）的支配‌

值得注意的是，与邻近健康肺泡区域相比，肺肿瘤内部检测到神经密度显著增加（图1b-1d），这表明肿瘤微环境（TME）中可能存在某些促进感觉神经支配的因子。

为支持这一观点，通过体外实验中发现：迷走感觉神经元（VSNs）与肿瘤组织外植体上清液（tumour explant supernatant，TES）、或者KP 肿瘤细胞条件培养基（TCM）共孵育，亦或与肿瘤细胞直接共培养，均能强效诱导神经突生长（图1e ）。而健康小鼠的肺组织外植体上清液（LES）无此神经营养作用（图1e），且 TCM 经热灭活后该效应显著减弱，这提示癌细胞可能通过分泌特定蛋白因子刺激迷走感觉神经生长。事实上，晚期 KP 肿瘤细胞中多种神经营养因子的表达显著上调，包括神经生长因子（NGF）和信号素家族（semaphorins）。在 KP 肿瘤细胞中敲除 NGF 后，其促进迷走感觉神经元神经突生长的能力显著下降。综上，我们的研究结果表明，癌细胞分泌的 NGF 等神经营养因子可促进肺癌中的迷走感觉神经支配。

为进一步探究肿瘤对迷走感觉神经元（VSNs）的调控机制，对从健康小鼠和荷瘤小鼠体内分离得到的迷走感觉神经元进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析（图1f ）。在所有迷走感觉神经元群体（Phox2b 阳性）中，第6亚群特异性表达Kcng1基因（图1g ），该基因是支配肺组织的迷走感觉神经元的高度特异性标志物。将已发表数据集中通过多重条形码示踪技术鉴定的肺支配型迷走感觉神经元（K1-K3 亚群）映射到本研究的单细胞RNA测序图谱中，发现其与第6亚群几乎完全重合，这进一步证实该亚群为真正的肺支配型迷走感觉神经元。

值得注意的是，差异基因表达分析显示，在荷瘤和健康状态下，第6亚群的转录水平变化最为显著（图1h ），其中与感觉神经功能相关的基因（Npy1r、Calca）、免疫应答相关的基因（Ifi27l2a、Tifa）以及神经生长相关的基因（Bdnf）均显著上调（图 1i）。这表明，肿瘤来源的因子可能诱导肺支配型迷走感觉神经元发生转录重编程。

在迷走感觉神经元（VSNs）中，表达 NPY2R 和 P2RY1 的神经元构成了支配肺组织的迷走感觉纤维的主体，且对肺的生理功能发挥差异化调控作用。为探究这些分子特征不同的迷走感觉神经元亚群在肺腺癌（LUAD）中的作用，研究者首先向荷瘤的Npy2r-IRES-cre小鼠或P2ry1-IRES-cre小鼠的迷走神经结状神经节（VNG）中注射 AAV9-CAG-flex-tdTomato 病毒，对其神经末梢进行顺行标记，随后对肺组织进行免疫荧光成像。

值得注意的是，在 KP 肺肿瘤组织内仅检测到 Npy2r 阳性迷走感觉神经，而未发现 P2ry1 阳性神经纤维（图 2a）。这一分布模式与下述发现一致：表现出最显著肿瘤相关基因表达变化的第 6 亚群迷走感觉神经元高表达 Npy2r，但不表达 P2ry1。

接下来，为明确这些迷走感觉神经元亚群在肺癌进展中的功能相关性，研究者分别向 Npy2r-IRES-cre; LSL-DTR小鼠或 P2ry1-IRES-cre; LSL-DTR小鼠的迷走神经结状神经节注射白喉毒素（DT），实现对迷走神经NPY2R阳性或 P2RY1阳性神经元的选择性耗竭。显著的是，耗竭Npy2r阳性迷走感觉神经元可显著降低肺肿瘤负荷，而耗竭P2ry1阳性迷走感觉神经元则无此效应（图 2b、2c），这表明迷走感觉神经元在肿瘤调控中具有亚群特异性作用。

已有研究表明，迷走神经中Npy2r阳性神经元大多共表达Trpv1基因，且对辣椒素产生应答，而P2ry1阳性神经元则无此特征。与此一致的是，单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，在支配肺的迷走感觉神经元中，Npy2r 与 Trpv1 存在表达重叠 。为进一步阐明这些迷走感觉神经元亚群在肺腺癌（LUAD）中的作用，研究者在Trpv1-cre小鼠中进行了顺行标记实验。结果显示，Trpv1阳性迷走感觉神经元对肺肿瘤形成了密集的神经支配（图 2d），这与在Npy2r-IRES-cre小鼠中观察到的分布模式一致。此外，与周围健康肺泡区域相比，肿瘤区域中Npy2r阳性和Trpv1阳性迷走感觉纤维均显著富集。在Trpv1-cre; LSL-DTR小鼠中，通过迷走神经结状神经节（VNG）注射白喉毒素（DT）靶向耗竭Trpv1阳性迷走感觉神经元后，肺肿瘤生长受到显著抑制，其效果与在 Npy2r-IRES-cre; LSL-DTR小鼠中耗竭 Npy2r 阳性迷走感觉神经元的效果相当（图 2e ）。对Trpv1-cre; LSL-DTR小鼠迷走神经结状神经节的RNAscope原位杂交实验证实：大多数 Npy2r 阳性迷走感觉神经元共表达Trpv1（89%，559个神经元中496个），同时大多数 Trpv1 阳性迷走感觉神经元也共表达Npy2r（77%，642个神经元中496个）；且经迷走神经注射白喉毒素后，这两类神经元均被有效耗竭（约 98%）。鉴于它们在分子特征和功能上的高度一致性，此后我们将这类迷走感觉神经元称为迷走神经 NPY2R/TRPV1阳性神经元，它们代表了一类对肺肿瘤生长调控至关重要的功能性迷走感觉神经元亚群。

值得注意的是，当 Trpv1-cre; LSL-DTR 小鼠与其 Cre 阴性的 LSL-DTR 同窝小鼠接受相同剂量的白喉毒素（DT）处理时，前者的肿瘤负荷显著降低。这一结果重现了之前 PBS 对照组与 DT 处理组的差异，同时排除了 DT 处理的非特异性效应。此外，将KrasLSL-G12D/wt; p53fl/fl（KP）小鼠与Trpv1DTR + 小鼠进行杂交，以在自发肺腺癌（LUAD）模型中探究 Trpv1 阳性迷走感觉神经元（VSNs）的作用。肿瘤诱导后三周，对小鼠进行迷走神经结状神经节（VNG）白喉毒素注射，该操作可耗竭 KP; Trpv1DTR+小鼠体内的Trpv1阳性迷走感觉神经元，但对其DTR阴性同窝小鼠无此作用。在此实验设置下，Trpv1 阳性迷走感觉神经元的缺失显著抑制了肺腺癌的进展，具体表现为总体肿瘤负荷降低以及高级别腺癌结节的发生率下降（图 2f）。

作为补充研究手段，通过向迷走神经结状神经节（VNG）内注射树脂毒素（RTX）对Trpv1阳性迷走感觉神经元（VSNs）进行化学去神经支配，同样能强效抑制肺肿瘤生长。相比之下，鞘内注射RTX虽能有效耗竭背根神经节（DRG）中的Trpv1阳性神经元，但不影响Trpv1阳性迷走感觉神经元，且对肺肿瘤负荷几乎无影响。这些结果表明，对肺腺癌（LUAD）调控起关键作用的是迷走神经结状神经节传入神经，而非背根神经节传入神经。

此外，为特异性靶向支配荷瘤肺组织的Trpv1阳性迷走感觉神经元，在Trpv1-cre小鼠中，通过气管内递送携带Cre诱导型抑制性设计性受体（DREADD，即仅由设计药物激活的受体）hM4Di 的逆行腺相关病毒（AAVs），该病毒受神经元启动子调控。肿瘤接种后给予氯氮平-N-氧化物（CNO）处理，对这一特定迷走感觉神经元亚群进行化学遗传学灭活，结果显著抑制了肺肿瘤生长（图 2g），其效应与遗传耗竭迷走神经NPY2R阳性或TRPV1阳性神经元的效果一致。

除肿瘤生长受抑外，Trpv1 阳性迷走感觉神经元耗竭的小鼠还表现出中位生存期显著延长、肿瘤相关体重下降减轻，且筑巢评分维持在较高水平 —— 这一指标提示小鼠的活动能力和健康状况得到改善。这些数据表明，靶向Trpv1阳性迷走感觉神经元不仅能抑制肺腺癌，还能为宿主的生理状态和行为带来切实益处。为证实该发现的临床相关性，研究显示TUBB3、UCHL1（编码 PGP9.5）或TRPV1的表达水平均与非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期呈显著负相关。综上，这些研究结果证实，迷走神经NPY2R/TRPV1阳性神经元在肺癌进展中发挥着关键的促癌作用。

图2.迷走神经 NPY2R/TRPV1 神经元促进肺腺癌生长

值得注意的是，利用透明化增强三维成像（Ce3D）技术对荷瘤肺组织进行多重体积成像显示，CD11c阳性髓系细胞和CD3阳性T细胞等免疫细胞在肿瘤支配神经周围富集（图 3a）。此外，通过抗体介导耗竭CD4和CD8T细胞后，耗竭 Trpv1阳性或Npy2r阳性迷走感觉神经元（VSNs）所产生的肿瘤抑制效应被完全消除（图 3b ）。这表明，迷走神经NPY2R/TRPV1阳性神经元可能通过调控宿主免疫力来促进肺肿瘤生长。

为阐明迷走感觉神经元（VSNs）对肿瘤相关免疫应答的调控机制，研究者采用高维光谱流式细胞术评估了各类免疫细胞群的丰度与活性。结果显示，在 Trpv1阳性迷走感觉神经元完整或耗竭的荷瘤小鼠肺组织中，中性粒细胞、树突状细胞或单核细胞未出现显著差异，但肺泡巨噬细胞和T细胞亚群发生了显著变化。具体而言，耗竭迷走神经NPY2R阳性或TRPV1阳性神经元后，肿瘤反应性 T细胞应答显著增强，表现为荷瘤肺组织和肿瘤引流淋巴结中干扰素γ阳性（IFNγ⁺）CD4 T细胞及干扰素γ 阳性 / 肿瘤坏死因子阳性（IFNγ⁺TNF⁺）CD8 T细胞的丰度均显著升高（图 3c ）。免疫荧光染色进一步证实，与迷走感觉神经元完整对照组的大小匹配肿瘤相比，Trpv1阳性迷走感觉神经元耗竭小鼠的肺肿瘤病灶内CD8 T细胞密度更高（图 3d）。相比之下，耗竭Npy2r阳性或 Trpv1阳性迷走感觉神经元并未增强脾脏中CD4或CD8 T细胞的活性，这表明这些迷走感觉神经元亚群特异性抑制肺局部肿瘤微环境（TME）中的抗肿瘤T细胞应答。

除效应T细胞亚群的变化外，当迷走神经NPY2R阳性或TRPV1阳性神经元被耗竭时，肿瘤相关肺泡巨噬细胞还表现出精氨酸酶 1（ARG1）表达显著降低，同时细胞表面主要组织相容性复合体II类分子（MHC-II）表达升高（图 3e、3f ）。由于ARG1在介导T细胞抑制中发挥关键作用，而MHC-II 表达与肺泡巨噬细胞的抗原呈递活性呈正相关，这一结果表明，迷走神经NPY2R/TRPV1阳性神经元可促进肺泡巨噬细胞向免疫抑制表型极化。相比之下，耗竭迷走神经 P2RY1阳性神经元对肿瘤相关肺泡巨噬细胞和 T 细胞的影响极小，这提示不同迷走感觉神经元（VSNs）亚群在免疫调控和癌症调控中具有独特作用。

为进一步验证肺泡巨噬细胞在Npy2r阳性/Trpv1阳性迷走感觉神经元介导的促癌效应中的功能相关性，研究者向荷瘤小鼠气管内递送荷兰Liposoma的氯膦酸脂质体（clodronate liposomes，CP-005-005），该操作可有效清除肺驻留肺泡巨噬细胞，且不影响其他主要髓系细胞群。这种氯膦酸介导的肺泡巨噬细胞耗竭显著抑制了肺肿瘤生长（图 3g，G2 与 G1 对比），证实了该模型中肺泡巨噬细胞的促癌作用。

值得注意的是，在肺泡巨噬细胞缺失的情况下，耗竭Trpv1阳性迷走感觉神经元不再产生肿瘤抑制效应（图 3g，G3 与 G2 对比），这表明肺泡巨噬细胞是迷走感觉神经元介导的肺腺癌（LUAD）促癌效应所必需的。相比之下，1 型常规树突状细胞（cDC1s，可向 CD8 T 细胞交叉呈递抗原）的缺失，并不足以削弱耗竭Trpv1阳性迷走感觉神经元所产生的肿瘤抑制效应。

综上，这些结果揭示：迷走神经NPY2R/TRPV1阳性神经元通过促进肺泡巨噬细胞向免疫抑制表型转化并抑制肿瘤反应性T细胞，在抑制抗肿瘤免疫力中发挥关键作用；而耗竭这类神经元可增强癌症免疫监视，进而抑制肿瘤生长。

图3.迷走神经 NPY2R/TRPV1 神经元利用肺泡巨噬细胞抑制抗肿瘤免疫

接下来，研究人员旨在明确介导迷走神经NPY2R/TRPV1阳性神经元调控肺腺癌（LUAD）作用的下游神经通路。作为迷走内感受系统的一部分，感觉传入神经可能将外周信号传递至大脑，进而调控传出神经活动；或者，迷走感觉神经元（VSNs）可能通过其肺内局部末梢释放神经肽，直接调控周围细胞。在已知由Trpv1阳性感觉神经元产生的主要神经肽中，研究者发现编码降钙素基因相关肽（CGRP）的基因在支配肺的Npy2r阳性迷走感觉神经元中高表达，而在P2ry1阳性迷走感觉神经元中不表达。为评估CGRP在迷走感觉神经元介导的肺腺癌调控中的潜在作用，研究者采用多种给药方案（全身给药、局部给药及不同给药时间点）施用CGRP受体拮抗剂BIBN4096。与耗竭或灭活Trpv1阳性/Npy2r阳性迷走感觉神经元所观察到的强效免疫刺激及肿瘤抑制效应不同，在匹配条件下阻断CGRP信号通路并未改变肺肿瘤生长或肿瘤相关免疫应答。这些截然不同的结果表明，迷走神经NPY2R/TRPV1阳性神经元的促癌作用不依赖于CGRP。

鉴于上述研究结果不支持迷走感觉神经元（VSNs）介导的局部反射机制，研究人员接下来探究了迷走神经NPY2R/TRPV1阳性神经元是否在肺腺癌（LUAD）中介导肿瘤-大脑通信。已有研究表明，支配肺的感觉神经主要起源于迷走神经结状神经节（VNG）中的神经元，这些神经元将信号传递至脑干的孤束核（NTS）；而孤束核神经元进而可直接投射至延髓头端腹外侧区（RVLM）。尽管迷走感觉神经元-延髓头端腹外侧区轴系已被证实参与调控呼吸、心血管及肠道稳态中的交感神经输出，但其在癌症生物学中的功能相关性尚未明确。研究团队发现，向Trpv1-cre小鼠气管内递送携带Cre诱导型兴奋性设计性受体（DREADD）hM3Dq的逆行腺相关病毒（AAVs），随后给予氯氮平 - N - 氧化物（CNO）处理，对支配肺的 Trpv1 阳性迷走感觉神经元进行化学遗传学激活，可在健康小鼠的孤束核（NTS）和延髓头端腹外侧区（RVLM）神经元中引发强效的FOS蛋白诱导表达。在荷瘤小鼠中也观察到了相同的激活模式，这表明肺肿瘤会劫持这一预先存在的迷走感觉神经元 - 延髓头端腹外侧区内感受通路。

值得注意的是，耗竭迷走神经TRPV1阳性或NPY2R阳性神经元后，延髓头端腹外侧区（RVLM）内表达 VGLUT2（由 Slc17a6 基因编码）的交感节前运动神经元中Fos蛋白表达显著降低（图 4a、4b）。为证实这些神经元在驱动交感神经输出中的关键作用，研究者对VGLUT2阳性延髓头端腹外侧区神经元进行化学遗传学激活，结果显著增强了胸神经节中交感神经元的活性。与之一致的是，迷走感觉神经元（VSNs）耗竭后，肿瘤诱导的延髓头端腹外侧区激活消失，进而消除了胸神经节交感神经元中下游的 FOS 蛋白诱导表达（图 4c）。为直接探究延髓头端腹外侧区交感节前神经元在肺腺癌（LUAD）中的功能相关性，研究者向Vglut2-cre小鼠的延髓头端腹外侧区递送携带Cre诱导型 hM4Di 的腺相关病毒（AAVs），以靶向该神经元群体。通过氯氮平 - N - 氧化物（CNO）介导对这些延髓头端腹外侧区神经元进行化学遗传学沉默，显著抑制了肺肿瘤生长（图 4d）。鉴于延髓头端腹外侧区节前运动神经元调控外周器官的交感神经张力，这些结果表明，支配肺的迷走感觉神经元将肿瘤来源的信号传递至延髓头端腹外侧区回路，进而驱动交感传出活动参与癌症调控。

接下来，研究者探究了中枢迷走感觉神经元 - 延髓头端腹外侧区（VSN-to-RVLM）通路如何影响向肺肿瘤微环境（TME）的交感神经输出。耗竭迷走感觉神经元（VSNs）后，KP 肿瘤周围酪氨酸羟化酶（TH）阳性交感神经纤维的密度显著降低（图 4e），且肺组织中去甲肾上腺素浓度也显著下降（图 4f）。相比之下，肿瘤相关的副交感神经支配本就极少，且在迷走感觉神经元耗竭的小鼠中未受影响（图 4g ），这表明在肺腺癌（LUAD）中，迷走神经 NPY2R/TRPV1阳性神经元与交感传出通路存在选择性关联。值得注意的是，在肿瘤负荷出现可检测到的降低之前的早期时间点，迷走感觉传入神经的缺失就已导致延髓头端腹外侧区交感节前神经元活性及肿瘤的交感神经支配均显著减弱。这一发现排除了交感通路的变化是肿瘤生长差异继发结果的可能性，反而证实交感神经激活是由上游迷走感觉神经向延髓头端腹外侧区的信号输入所驱动。

为评估这些研究发现的临床相关性，研究者对公开可用的癌症基因组图谱（TCGA）肺腺癌（LUAD）数据集进行了迷走感觉神经和交感神经特征分析。考虑到在bulk测序数据中某些神经元基因可能会被肿瘤细胞异位表达，研究者采用了包含迷走感觉神经元（VSN）特异性基因和交感神经特异性基因的多基因特征分析方法，并对每位患者进行了单样本基因集富集分析（ssGSEA）。与小鼠实验结果一致，迷走感觉神经元和交感神经联合基因特征的高表达与患者生存期缩短及 CD8 T 细胞浸润减少显著相关。此外，鉴于研究数据支持 “感觉神经支配增强驱动交感神经输出增加” 的模型，研究者还分别对迷走感觉神经元和交感神经基因特征进行了单样本基因集富集分析。结果显示，与两类基因特征均为低评分的患者相比，迷走感觉神经元和交感神经评分均为高评分的患者生存期更短，且 CD8 T 细胞应答减弱。综上，这些结果揭示了一个传入 - 传出反馈环路：迷走神经NPY2R/TRPV1阳性神经元向延髓头端腹外侧区（RVLM）传递感觉信号，进而引发交感神经输出，形成连接肺肿瘤、大脑与肿瘤微环境（TME）的调控通路，最终调控肺腺癌的进展。

图4.LUAD 参与 VSN 到交感神经回路

去甲肾上腺素（NE）是交感神经产生的主要神经递质，通过肾上腺素能受体发挥作用。据报道，β₂肾上腺素能受体（ADRB2）在人非小细胞肺癌（NSCLC）中表达量最高。为探究交感–ADRB2 信号通路在迷走感觉神经元（VSN）介导的促瘤效应中的生物学相关性，研究者使用雾化吸入型沙丁胺醇（一种高选择性 ADRB2 激动剂）处理Trpv1⁺迷走感觉神经元缺陷型小鼠。重要的是，结果显示：通过吸入沙丁胺醇在局部激活交感通路，可显著促进Trpv1⁺迷走感觉神经元缺失小鼠的肺肿瘤生长，并将肿瘤负荷恢复至与迷走感觉神经元完整小鼠相近的水平（图 5a）。

值得注意的是，去甲肾上腺素在体外对 KP 肿瘤细胞的生长几乎没有影响，这表明癌细胞并非交感神经的直接作用靶点。相比之下，将野生型肿瘤细胞原位移植到ADRB2敲除（Adrb2⁻/⁻）小鼠和野生型对照小鼠后，前者的肿瘤负荷显著降低（图 5b），提示交感–ADRB2信号以非肿瘤细胞自主性的方式调控肺腺癌生长。此外，ADRB2缺失会完全消除耗竭Trpv1⁺迷走感觉神经元所带来的抑瘤效应，进一步证实交感–ADRB2 轴是迷走感觉神经元介导的内感受通路在肺腺癌中发挥作用的下游效应机制。

由于肺泡巨噬细胞和T细胞均为迷走感觉神经元（VSN）介导肿瘤调控所必需（图 3b、g），研究人员接下来探究了交感–ADRB2 通路如何影响这些免疫细胞群。与耗竭Npy2r⁺或 Trpv1⁺迷走感觉神经元后观察到的免疫表型相似，在 Adrb2⁻/⁻小鼠中阻断 ADRB2信号可使免疫抑制型ARG1⁺肺泡巨噬细胞显著减少，同时抗肿瘤 CD4 和 CD8 T 细胞显著增多（图 5c、d）。

值得注意的是，ADRB2缺失完全消除了Trpv1⁺迷走感觉神经去支配对肿瘤相关免疫应答的作用；而通过吸入沙丁胺醇激活 β₂肾上腺素能信号，则逆转了迷走感觉神经元耗竭所诱导的肺泡巨噬细胞和T细胞变化。

综上，功能获得与功能缺失实验共同证实：ADRB2信号对于迷走感觉神经元–交感神经轴介导的抗肿瘤免疫神经调控，既是必需的，也是充分的。

为进一步明确交感–ADRB2通路是否直接作用于免疫细胞，研究人员构建了嵌合小鼠模型：将野生型或Adrb2⁻/⁻骨髓分别移植到Trpv1-cre; LSL-DTR小鼠体内。结果显示，在迷走感觉神经元（VSNs）完整的小鼠中，造血系统来源细胞缺失ADRB2足以增强抗肿瘤免疫应答并抑制肺腺癌（LUAD）生长（图 5e–g，G1 对比 G3）。

相比之下，在Trpv1⁺迷走感觉神经元被耗竭的小鼠中，造血细胞是否表达 ADRB2对肿瘤表型及免疫表型均不再产生影响（图 5e–g，G2 对比 G4）。这一上位效应证实：通过β₂肾上腺素能信号实现的肿瘤调控，依赖于完整的迷走感觉通路。此外，免疫细胞缺失ADRB2可完全消除耗竭Trpv1⁺迷走感觉神经元所带来的抑瘤效应与免疫激活效应（图 5e–g，G3 对比 G4，与 G1 对比 G2 形成鲜明反差）。

综上，这些结果表明：迷走感觉神经元–交感神经轴通过免疫细胞中的 β₂ 肾上腺素能信号促进肺腺癌进展。

图5.迷走神经感觉到交感神经轴通过肺泡巨噬细胞中的β2肾上腺素能信号抑制抗肿瘤免疫

由于肺泡巨噬细胞和T细胞是敲除 NPY2R/TRPV1 型迷走感觉神经元后受影响最主要的免疫细胞群，研究人员接下来探究了肺泡巨噬细胞或T细胞是否为交感–ADRB2 通路的直接作用靶细胞。

值得注意的是，肿瘤相关肺泡巨噬细胞特异性表达Adrb2，而不表达其他肾上腺素能受体。此外，从KP小鼠肺肿瘤中分离的肺泡巨噬细胞，其Adrb2表达水平显著高于CD8 T细胞。

为验证去甲肾上腺素–ADRB2信号可直接促使肺泡巨噬细胞向免疫抑制表型转化，研究人员发现：在体外培养的野生型肺泡巨噬细胞中，去甲肾上腺素处理可显著上调 Arg1 的表达（图 5h）；而在ADRB2敲除的肺泡巨噬细胞中，无论在静息状态还是在肿瘤来源因子刺激下，Arg1表达均明显降低（图 5i）。相比之下，CD8 T细胞在体外经去甲肾上腺素处理后，其肿瘤杀伤能力并未发生改变。这表明在肺癌中，肺泡巨噬细胞（而非T细胞）很可能是迷走感觉神经元–交感神经–去甲肾上腺素通路的主要作用靶细胞。

为明确肺泡巨噬细胞在将迷走感觉神经元–交感神经环路与肿瘤免疫关联起来中的作用，研究人员开展了一项四组体内实验，旨在检测在存在或不存在神经信号的情况下，清除肺泡巨噬细胞对T细胞应答及肿瘤生长的影响。

在野生型小鼠中，经荷兰Liposoma氯膦酸盐脂质体清除肺泡巨噬细胞后，IFNγ⁺TNF⁺ CD8 T细胞的数量显著增多，肿瘤负荷也明显降低（扩展数据图 9i、9j，G1 对比 G3）。这表明当迷走感觉神经元–交感神经轴完整时，肺泡巨噬细胞会抑制抗肿瘤T细胞应答。

相比之下，在Adrb2⁻/⁻ 小鼠（交感–ADRB2 信号通路被破坏）中，氯膦酸盐脂质体处理对肿瘤负荷和T细胞活性均无影响（扩展数据图 9i、9j，G2 对比 G4），提示ADRB2信号是肺泡巨噬细胞发挥免疫抑制功能所必需的。

值得注意的是，清除肺泡巨噬细胞可消除由ADRB2缺失（扩展数据图 9i、9j，G3 对比 G4，与 G1 对比 G2 形成对照）或Trpv1⁺迷走感觉神经元耗竭（扩展数据图 9k）所诱导的增强型抗肿瘤免疫效应。

综上，这些数据表明：迷走感觉神经元–交感神经环路以肺泡巨噬细胞依赖的方式、通过ADRB2介导机制抑制肿瘤反应性T细胞。

为直接验证ADRB2信号在肺泡巨噬细胞中的功能重要性，研究人员构建了混合骨髓嵌合体模型：对经辐照处理的Npy2r-IRES-cre; LSL-DTR受体小鼠，移植Adrb2⁻/⁻骨髓与CD11c-cre; Ppargfl/fl骨髓的混合物，从而仅在肺泡巨噬细胞中特异性敲除 ADRB2（扩展数据图 9l）。

结果显示，肺泡巨噬细胞特异性敲除ADRB2足以使其表型恢复正常，并消除耗竭Npy2r⁺迷走感觉神经元所带来的T细胞激活及肿瘤抑制效应（扩展数据图 9m–o）。

值得注意的是，尽管已有研究报道ADRB1过表达或背根神经节伤害性感受神经元释放的CGRP可促进CD8 T细胞耗竭 ，但该研究在调控ADRB2信号或迷走感觉神经元后，并未观察到KP肿瘤内耗竭型CD8 T细胞出现显著变化（扩展数据图 9p–t）。

综上，这些发现证实：由迷走感觉–交感神经通路介导的肿瘤–大脑交流，通过激活肺泡巨噬细胞中的β₂肾上腺素能信号来抑制抗肿瘤免疫。

扩展数据图9.AMs中的NE-ADRB2信号抑制了VSN到交感神经轴下游的抗肿瘤免疫

总之，本研究鉴定出一条传入神经–传出神经环路介导的肿瘤–大脑交流轴，该轴通过构建免疫抑制性肿瘤微环境促进肿瘤发生。在肺肿瘤微环境（TME）中,肿瘤来源因子促进迷走感觉神经元（VSNs）的神经支配与激活；感觉传入神经随后将信号传递至脑干延髓头端腹外侧区（RVLM）神经元，驱动传出性交感神经活动增强，并使肿瘤微环境中的去甲肾上腺素（NE）水平升高；去甲肾上腺素进而通过肺泡巨噬细胞（AM）中的ADRB2 信号促进其向免疫抑制表型分化，从而抑制肿瘤反应性T细胞应答（扩展数据图 10）。综上，感觉传入与交感传出的功能性整合形成了一条神经环路介导的肿瘤–大脑双向通讯，通过抑制抗肿瘤免疫，进而促进肿瘤发生发展。

扩展数据图10.由迷走感觉–交感神经轴介导的肿瘤–大脑双向交互作用模式图

肺泡巨噬细胞中的 β₂肾上腺素能信号，是迷走感觉–交感神经轴介导免疫抑制的关键效应通路。肺泡巨噬细胞作为肺部最主要的免疫细胞，高表达ADRB2，且位置紧邻肿瘤相关神经末梢。本研究表明，利用基因、药物及化学遗传学手段阻断迷走感觉–交感–ADRB2通路，可显著抑制肺癌进展。与此一致，临床研究也显示，β受体阻滞剂可改善接受多种方案治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存。综上，这些发现揭示了内脏器官肿瘤中大脑与免疫调控之间的关键联系，表明靶向迷走感觉–交感神经环路以增强抗肿瘤免疫具有重要的治疗潜力。

荷兰Liposoma是巨噬细胞清除剂Clodronate Liposomes氯膦酸盐脂质体的发明人和首创者。作为全球领先的体内单核巨噬细胞清除试剂，其凭借稳定的化学性质、高效的清除能力及良好的生物相容性，已成为全球单核巨噬细胞清除的首选药物。产品被引频频见刊Cell，Nature和Science，助力突破发现，拓展科学边界。

本Nature论文，研究人员就使用了荷兰Liposoma的巨噬细胞清除剂氯膦酸盐二钠脂质体Clodronate Liposomes，货号CP-005-005。研究者向荷瘤小鼠气管内递送荷兰Liposoma的氯膦酸脂质体（clodronate liposomes，CP-005-005），该操作可有效清除肺驻留肺泡巨噬细胞，且不影响其他主要髓系细胞群。氯膦酸脂质体介导的肺泡巨噬细胞耗竭显著抑制了肺肿瘤生长（图 3g，G2 与 G1 对比），证实了该模型中肺泡巨噬细胞的促癌作用。

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原始文献：

Wei, H.K., Yu, C.D., Hu, B. et al. Tumour–brain crosstalk restrains cancer immunity via a sensory–sympathetic axis. Nature 650, 1007–1016 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-10028-8