2026年1月15日，由德克萨斯大学西南医学中心仲振宇团队，在国际顶尖期刊Science（IF=56.9）在线发表题为：Nucleotide metabolic rewiring enables NLRP3 inflammasome hyperactivation in obesity的论文。该研究发现，肥胖（obesity）会重塑巨噬细胞的核苷酸代谢，NLRP3 炎症小体对相同刺激表现出显著增强的反应性，从而使炎症反应呈现“高敏化”状态，导致 NLRP3 炎症小体的过度激活和炎症失控。“高敏化”的原因是肥胖者的巨噬细胞中的线粒体 DNA（mtDNA） 数量明显增加。更重要的是，新合成的 mtDNA 更容易被氧化，成为 氧化的线粒体 DNA（ox-mtDNA） 的主要来源。当用药物清除 mtDNA，或者抑制 ox-mtDNA 与 NLRP3 的结合时，肥胖相关的炎症过度激活现象就被逆转了。在健康的巨噬细胞中，mtDNA 合成依赖于 CMPK2 介导的核苷酸补救途径。这是一个相对缓慢且受控的过程。然而，肥胖改变了这一规则。当负责脱氧核苷酸（dNTP） 水解的酶SAMHD1 功能受损后，细胞质中积累的 dNTP 可以通过线粒体核苷酸转运蛋白（PNC1/2）进入线粒体。这绕过了正常的 CMPK2 依赖途径，为 mtDNA 合成提供了大量原料。这些多余的 dNTP 涌入线粒体，驱动不受控制的 mtDNA 合成，进而产生过量的 ox-mtDNA，最终导致 NLRP3 炎症小体的过度激活。
肥胖与多种慢性疾病密切相关，包括 2 型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病、神经退行性疾病甚至癌症。肥胖的一个显著特征是持续的低度炎症。这种温水煮青蛙的炎症模式不断破坏正常的生理功能，加速疾病进展。这种"无菌"炎症是在没有细菌或病毒感染的情况下发生的，主要由一种名为NLRP3的炎症小体（inflammasome ）驱动。NLRP3 炎症小体，其主要存在于巨噬细胞中，是细胞内部的危险信号的警报器。炎症小体由胞浆内模式识别受体(PRRs)参与组装的多蛋白复合物,是天然免疫系统的重要组成部分。炎症小体能够识别病原相关分子模式(PAMPs)或者宿主来源的危险信号分子(DAMPs),招募和激活促炎症蛋白酶Caspase-1。已发现的炎性小体主要有5种，即NLRP1炎性小体、NLRP3炎性小体、NLRC4炎性小体、IPAF炎性小体和AIM2炎性小体。
NLRP3炎性小体作为固有免疫的重要组分在机体免疫反应和疾病发生过程中具有重要作用。由于能被多种类型的病原体或危险信号所激活,NLRP3炎症小体在多种疾病过程中都发挥了关键作用，包括最初被确认的家族性周期性自身炎症反应，到2型糖尿病、阿尔兹海默症和动脉粥样硬化症等。因此，作为炎症反应的核心，NLRP3炎症小体可能为各种炎症性疾病的治疗提供新的靶点 。
为了研究肥胖是否以及如何影响NLRP3的活性这个问题，研究人员比较了从瘦削和肥胖的人类志愿者以及喂食正常饮食和高脂肪饮食的小鼠体内分离出的巨噬细胞。在来自肥胖患者的巨噬细胞和喂食高脂肪饮食的小鼠巨噬细胞中，NLRP3都表现出过度活化。具体而言，肥胖个体来源的单核细胞衍生巨噬细胞（MDMs）产生更高水平的成熟IL-1β，caspase-1激活增加，细胞焦亡标志物升高。高脂饮食小鼠的骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）和原代腹腔巨噬细胞（PMs）也表现出类似的NLRP3炎性小体超激活表型，并且这种超激活表型与肥胖个体和小鼠巨噬细胞中mtDNA丰度的增加相关。
肥胖可触发人和小鼠巨噬细胞中NLRP3炎症小体的过度激活
研究人员进一步通过使用溴化乙锭（EtBr）消除mtDNA或通过遗传学方法敲除TFAM（线粒体转录因子A，mtDNA复制和维持的关键蛋白），可以抑制肥胖个体MDMs中增加的mtDNA丰度、氧化mtDNA产生以及NLRP3炎性小体的超激活。此外，预处理的8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OH-dG，一种竞争性抑制氧化mtDNA与NLRP3结合的化合物）也能减轻NLRP3炎性小体的超激活。这些结果表明，肥胖诱导的mtDNA增加和氧化mtDNA的产生是NLRP3炎性小体超激活的关键因素。那么肥胖又如何导致巨噬细胞中mtDNA水平升高？研究在这里首先分析了DNA聚合酶 γ（POLγ，负责mtDNA复制）、mtDNA合成必需因子（线粒体单链DNA结合蛋白（mtSSB）、twinkel和CMPK2的表达）以及使用 CRISPR /Cas9技术在肥胖型MDMs中敲除CMPK2，发现这些基因与此并无明显相关性。接着，他们进一步探究了肥胖是否会导致核苷酸分解代谢的失调。研究观察到，与瘦对照组相比，肥胖个体单核细胞中的磷酸化SAMHD1（p-SAMHD1）水平升高，而SAMHD1四聚体形成减少。在肥胖个体来源的PBMC-MDMs和高脂饮食小鼠的脂肪组织相关巨噬细胞（ATMs）中也观察到类似的SAMHD1四聚体形成缺陷和p-SAMHD1升高。这表明肥胖损害了人单核细胞中SAMHD1的功能。
研究聚焦于 dNTP 水解酶 SAMHD1。SAMHD1 是一类高度保守的核苷酸代谢调控因子，通过形成活性四聚体降解细胞内多余的脱氧核苷酸（dNTP），从而维持核苷酸池稳态。其 dNTPase 活性受到特定位点磷酸化状态的精细调控：去磷酸化促进四聚体装配并增强酶活性，而磷酸化则显著抑制其功能。在健康巨噬细胞中，炎症预激信号（如 LPS）会诱导 SAMHD1 表达上调并发生去磷酸化，该过程依赖 p21–PP2A 信号轴，被认为是在炎症程序正式启动前限制代谢波动、防止免疫反应失控的重要缓冲机制。然而，在肥胖状态下，这一代谢制动回路被系统性破坏。研究发现，无论在人来源还是小鼠来源的肥胖相关巨噬细胞中，SAMHD1 的总体表达水平并未明显下降，但其磷酸化水平显著升高，四聚体装配减少，dNTPase 功能受到抑制。这表明，肥胖并非通过下调 SAMHD1 的表达，而是通过改变其翻译后修饰状态，使其代谢刹车功能发生失效。为了验证 SAMHD1 的功能，研究团队敲除了小鼠和斑马鱼中的 SAMHD1 基因。结果显示，缺乏 SAMHD1 的动物表现出 NLRP3 炎症小体的过度激活，即使在没有肥胖的状态下也出现了类似的炎症反应。
在功能上，SAMHD1功能受损导致胞质 dNTP异常积累。与健康对照相比，重度肥胖患者来源的单核/巨噬细胞在 ATP 或 nigericin 等 NLRP3 激活刺激下，表现出显著增强的 IL-1β 释放、caspase-1 活化及焦亡反应；而 TNF 等非炎症小体相关炎症因子的变化并不显著，提示肥胖并未引起广谱性炎症增强，而是选择性降低了 NLRP3 炎症小体的激活阈值。这一现象在高脂饮食小鼠模型中得到了高度一致的验证。因此，肥胖者体内发生了核苷酸代谢重编程，在SAMHD1功能受损后，细胞质中积累的 dNTP 可以通过线粒体核苷酸转运蛋白（PNC1/2）进入线粒体。这绕过了正常的 CMPK2 依赖途径，为 mtDNA 合成提供了大量原料。这些多余的 dNTP 涌入线粒体，驱动不受控制的 mtDNA 合成，进而产生过量的 ox-mtDNA，最终导致 NLRP3 炎症小体的过度激活。
介绍：
肥胖已经成为主要的公共卫生危机，尤其在发达国家，由于其与2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪肝疾病、心血管疾病、神经退行性疾病和癌症等慢性病的密切关联。肥胖的一个标志是持续的、低度的炎症，这会加剧疾病的进展。然而，将肥胖与免疫功能失调联系起来的精确分子机制仍不清楚。
原理：
The Nod-like receptor pyrin domain–containing 3（NLRP3）炎症小体主要作用于巨噬细胞，在肥胖相关疾病中调控无菌炎症中发挥核心作用。在无菌组织损伤或压力下，NLRP3被损伤相关分子模式激活，触发促炎细胞因子的产生，如白介素（IL）–1β，破坏胰岛素信号，促进脂肪和肝脏炎症，加速代谢疾病进展。虽然已知氧化线粒体DNA（ox-mtDNA）可以激活NLRP3炎症小体，但肥胖是否以及如何影响巨噬细胞线粒体DNA和NLRP3炎症小体敏感性，仍不十分明了。
结果：
与瘦削个体和小鼠分离的细胞相比，从肥胖个体和高脂饮食小鼠分离出的巨噬细胞存在NLRP3炎症小体过度活化和IL-1β过高产生。这种过度活跃的表型与肥胖个体和小鼠巨噬细胞中mtDNA丰度的增加相关。肥胖诱导的线粒体DNA提升独立于依赖胞菌体单磷酸激酶2（CMPK2）的线粒体脱氧核苷三磷酸（dNTP）救治途径。相反，肥胖损害了SAM和含HD结构域蛋白1（SAMHD1）的功能，这是一种高度保守的dNTP水解酶，导致细胞质dNTP积累异常。这些过量的dNTP可通过核苷酸转运体转运到线粒体，促进线粒体DNA失控合成、过度氧化线粒体DNA产生及随后NLRP3的过度活化。一致地，SAMHD1的基因消融导致斑马鱼和小鼠的NLRP3过度激活，并使小鼠易患肥胖驱动的代谢疾病。阻断dNTP转运到线粒体中，消除了肥胖个体和SAMHD1缺失小鼠巨噬细胞中NLRP3的过度激活。
结论：
我们得出结论，肥胖会重塑巨噬细胞的核苷酸代谢，从而使NLRP3炎症小体过度激活并导致失控的炎症，从而加速疾病进展。此外，我们还确定了SAMHD1作为巨噬细胞内在的抑制因子，可以限制NLRP3炎症小体的激活，这一作用从鱼类到人类均可观察到，并阐明了其作用机制。由于阻断dNTP的线粒体运输能够缓解从肥胖个体和SAMHD1缺陷小鼠分离的巨噬细胞中NLRP3炎症小体的过度激活，我们的研究结果表明，靶向线粒体dNTP运输可能提供一种治疗策略，以减轻肥胖引起的炎症及其相关疾病。
肥胖增加了SAMHD1的磷酸化，从而损害了其脱氧核苷三磷酸酶功能，最终导致巨噬细胞中胞质dNTPs的异常积累。
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原始文献：
Danhui Liu et al. ,Nucleotide metabolic rewiring enables NLRP3 inflammasome hyperactivation in obesity. Science391,eadq9006(2026). DOI:10.1126/science.adq9006
