2026年11月5日，由中国科学院上海营养与健康研究所等机构的Qiang Pan，Zhengquan Yu，Gui-Hua Wang，Wei Lu和Jun Qin研究团队，在国际顶尖期刊Science在线发表题为：Tumor metastasis co-opts liver hematopoiesis to promote immunosuppression的论文。该研究发现转移至肝脏的恶性肿瘤细胞，激活成年肝脏中休眠的胚胎造血潜能，利用库普弗细胞（Kupffer cells）依赖的CCL7/CCR1/THPO轴招募外周造血干细胞，并在门脉周围区微环境中将其重编程为肝转移相关造血干细胞（LM-HSCs）。抑制LM‑HSC招募或逆转其谱系偏向，能够恢复免疫监视、降低转移负荷。
肿瘤相关造血异常可诱发全身性免疫抑制。然而，肿瘤能否启动局部髓外造血以抑制抗肿瘤免疫，目前尚不明确。本研究发现了一类由肝转移相关造血干细胞（LM‑HSC）驱动的独特肝脏造血模式。肝转移灶会在门静脉周围建立异位造血微龛，并通过库普弗细胞（Kupffer cell）依赖的C‑C基序趋化因子受体1（CCR1）信号招募骨髓来源造血干细胞。尽管肝转移相关造血干细胞仍保留自我更新与多向分化能力，但环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）的激活会使其分化偏向髓系谱系，尤其是膜联蛋白A1阳性（ANXA1⁺）未成熟中性粒细胞。这类中性粒细胞可分泌糖皮质激素，以旁分泌方式激活糖皮质激素受体信号，诱导CD8⁺T细胞与自然杀伤细胞表达免疫检查点受体，并使其发生功能失能。综上，该研究表明：肿瘤肝转移会重编程肝脏造血，进而促进免疫抑制。
论文官网截图
髓外造血（EMH）指骨髓以外部位生成血细胞，主要发生于肝脏与脾脏。肝脏是胎儿发育阶段的主要造血位点，而成人肝脏造血大多是骨髓功能异常后的应答反应，例如骨髓纤维化或肝移植术后。稳态条件下，造血干祖细胞（HSPC）依靠动员与归巢之间的动态平衡，在骨髓中维持自身储备。感染、晚期恶性肿瘤或贫血引发的造血应激会破坏骨髓微环境与细胞因子信号，促使造血干祖细胞进入血液循环，进而启动髓外造血。趋化因子信号负责调控造血干祖细胞的迁移；例如CCL2/CCR2信号轴可介导造血干祖细胞向脾脏归巢。在肿瘤场景中，脾脏是已被广泛证实的髓外造血位点，造血干祖细胞在此生成红系或髓系细胞，参与免疫调控。
转移是肿瘤患者死亡的首要原因，是一个包含侵袭、播散、定植、免疫逃逸的多步骤过程。然而，转移瘤能否诱导肝脏造血、重塑肝脏免疫微环境以促进转移进展，目前尚不明确。本研究结合跨物种单细胞时空转录组、双重组酶依赖的谱系示踪技术，在肝转移灶中鉴定出一类黏蛋白13阳性（Muc13⁺）的造血干细胞亚群，命名为肝转移相关造血干细胞（LM‑HSC）。LM‑HSC起源于骨髓造血干细胞（BM‑HSC），优先分化为膜联蛋白A1阳性（ANXA1⁺）未成熟中性粒细胞，进而介导免疫抑制。本研究结果提示：靶向LM‑HSC的动员及髓系偏向分化，有望增强抗肿瘤免疫、抑制肝转移。
引言
肿瘤驱动的髓外造血（EMH），即在骨髓以外部位生成血细胞，可促进全身性免疫抑制与肿瘤进展。既往研究大多聚焦脾脏髓外造血：在该过程中，造血干祖细胞生成红系、髓系细胞，进而损伤抗肿瘤免疫。尽管肝脏是胎儿发育阶段最主要的造血器官，但肿瘤能否在成人体内重新激活肝脏造血，目前尚不明确。基于上述现象，研究人员提出猜想：肿瘤可能劫持成人肝脏中原本处于休眠状态的胎儿造血程序，以此建立免疫抑制微环境、促进转移。
原理
本研究旨在探究肿瘤是否劫持成人肝脏造血，进而驱动免疫抑制与转移进展。研究人员整合跨物种单细胞转录组、空间转录组分析、双重组酶谱系示踪以及条件性细胞清除技术，探究肝转移灶如何招募骨髓来源造血干细胞（BM‑HSC），并将其重编程为肝转移相关造血干细胞（LM‑HSC）；这类干细胞在肝脏空间信号的调控下，分化偏向髓系谱系。
结果
研究人员在多种原发肿瘤类型的转移肝脏中，鉴定出一类独特的造血干细胞亚群——LM‑HSC。在保留骨髓造血干细胞不受影响的前提下，特异性清除LM‑HSC，可恢复抗肿瘤免疫、抑制肝转移。在患者队列中，LM‑HSC丰度升高与免疫抑制特征、不良预后相关，说明该造血程序具备临床意义。机制层面，发生转移的肝脏会形成特化造血微龛，通过库普弗细胞依赖的C‑C基序趋化因子受体1（CCR1）信号轴招募骨髓造血干细胞。LM‑HSC主要定位于门静脉周围区域，与库普弗细胞、内皮细胞、肝细胞紧密相邻。LM‑HSC虽然保留自我更新与多谱系分化潜能，但在环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）调控下，分化偏向髓系，优先产生膜联蛋白A1阳性（ANXA1⁺）未成熟中性粒细胞。这类中性粒细胞可激活细胞毒性淋巴细胞的糖皮质激素受体（GR）信号，由此形成具有免疫抑制作用的造血环路。抑制LM‑HSC招募或逆转其谱系偏向，能够恢复免疫监视、降低转移负荷。
结论
肝转移通过库普弗细胞依赖的CCR1信号及门静脉周围肝脏微环境信号，重新激活类似胎儿阶段的肝脏造血程序。该过程招募骨髓造血干细胞，并将其重编程为髓系偏向的LM‑HSC；后者产生ANXA1⁺未成熟中性粒细胞，进而抑制细胞毒性淋巴细胞功能。靶向干预LM‑HSC招募或逆转其谱系偏向，有望提升抗肿瘤免疫、限制肝转移。
模型图
左侧：招募阶段（骨髓→异位造血微龛的位置：肝门静脉周围微龛）
肝脏转移灶里的库普弗细胞（Kupffer cell）分泌CCL7细胞因子；
CCL7结合骨髓造血干细胞（BM-HSC）上的CCR1受体；
骨髓中的BM-HSC顺着血管迁移、被招募到肝脏门静脉（PV）周围的异位造血微龛里。
中间：重编程阶段（BM-HSC→LM-HSC，髓系偏向分化）
正常BM-HSC：均衡分化为红系（Erythroid）、淋巴系（Lymphoid）、髓系（Myeloid）；
进入肝脏转移微龛后，在CREB信号驱动下，BM-HSC被重编程为LM-HSC（肝转移相关造血干细胞）；
LM-HSC出现髓系偏向（Myeloid bias）：优先往髓系分化，红系、淋巴系分化被削弱；
肝细胞（Hepatocyte）分泌THPO，进一步维持LM-HSC的干性、自我更新。
LM-HSC主要分化产物：ANXA1⁺C2未成熟中性粒细胞。
右侧：免疫抑制效应阶段（中性粒细胞→杀伤淋巴细胞失活）
ANXA1⁺中性粒细胞产生糖皮质激素GC；
GC作用于原本具备杀伤功能的Cytotoxic CD8⁺T & NK细胞；
GC激活糖皮质激素受体信号，让细胞从有杀伤活性（inactive GC，静息但有功能）转变为应激失活状态（Stressed）；
失活后的CD8⁺T、NK细胞抗肿瘤免疫功能受损，形成免疫抑制，帮助肿瘤转移定植。
讨论
正常情况下造血过程局限于特化的骨髓微龛，微龛内受到精密调控的信号掌管造血干祖细胞的归巢、滞留与功能。本研究发现LM‑HSC来源于骨髓，并在肝脏局部分化为具有免疫抑制作用的髓系细胞，由此揭示了一条骨髓-肝转移轴。造血干细胞/造血干祖细胞从经典的骨髓微龛迁移至外周组织，可让全身性造血应答适配局部病理信号。因此，造血干细胞/造血干祖细胞的动员、向转移肝脏的募集，以及微龛依赖性分化，有望成为限制免疫抑制、阻断肝转移的潜在治疗靶点。但由于造血干细胞/造血干祖细胞在外周组织中数量稀少，难以检测与示踪，在其他肝脏疾病或是其他转移器官中，是否存在类似的募集与局部分化程序尚不明确。针对这一方向的进一步研究，将有助于更全面地理解造血可塑性以及免疫应答的跨器官调控机制。
在发生转移的肝脏中，LM‑HSC主要定位于门静脉周围区域，和肿瘤核心区域在空间上相互分隔，并与肝脏驻留库普弗细胞（KC）、内皮细胞（EC）紧密相邻。该分布特征与骨髓造血干细胞经由门静脉进入肝脏的路径吻合：门静脉周围肝窦血流流速更低、且库普弗细胞富集，有利于LM‑HSC定植。进入肝脏后，LM‑HSC可接收到多种支持信号，包括内皮细胞分泌的KITL、肝细胞分泌的THPO。值得注意的是，转移瘤会重塑该微环境，“驯化”库普弗细胞使其异位表达CCL7等因子，进一步促进LM‑HSC募集。综上，微龛驱动的肝脏髓外造血与肿瘤介导的微环境重塑协同作用，使LM‑HSC在门静脉周围的肝脏微龛中定植。
衰老与炎症状态下，骨髓造血干细胞常会进入髓系偏向状态（My‑HSC），淋巴生成减少，适应性免疫受损。抑制这种偏斜造血的干预手段能够重振免疫应答、遏制肿瘤进展，但以往研究大多聚焦骨髓造血干细胞及其骨髓微龛。本研究证实LM‑HSC会发生髓系偏向分化，并鉴定出CREB是调控该过程的核心转录因子。不过，激活CREB的上游信号，以及这些信号和肿瘤微环境信号之间的相互作用，仍有待阐明。
本研究证实，LM‑HSC优先分化为具备免疫抑制功能的C2型未成熟中性粒细胞。这类细胞虽然主要富集在肝转移灶，但在外周循环中也能检出，提示其还可参与全身性免疫调控。它们可能同时介导局部与全身免疫抑制，进而促进肿瘤转移播散。
总而言之，本研究结果表明：肝转移劫持来自骨髓的循环造血干细胞，建立肝脏局部造血；通过重编程造血干细胞使其向髓系偏向分化，最终驱动免疫抑制。
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原始文献
Qiang Pan et al.,Tumor metastasis co-opts liver hematopoiesis to promote immunosuppression. Science394,eaea3046(2026). DOI:10.1126/science.aea3046
