2025年7月10日，复旦大学彭勃、上海交通大学曹立、复旦大学饶艳霞作为通讯作者（邬静莹、王亚飞、李小钰、欧阳霈共同第一作者），在国际知名期刊Science（IF=56.9）在线发表题为：Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans的论文。该研究开发了小胶质细胞替换疗法，通过替换中枢神经系统中的致病基因突变小胶质细胞，成功阻断了CSF1R相关脑白质病（ALSP）在动物模型和人类患者中的病程进展。并首次在人类 ALSP 患者中系统性验证了小胶质细胞替换策略的临床可行性与长期疗效，患者在治疗后长达 24 个月的随访期间，疾病进展停止，运动功能得以保留，且认知能力保持稳定。此外，团队基于全球ALSP患者的突变谱，首次建立了两种携带CSF1R热点突变的小鼠ALSP疾病模型（I792T和E631K），全面复现了ALSP的病理学和行为学特征，为ALSP疾病的研究提供了可靠的动物疾病模型。
成人起病轴突膨胀伴色素胶质细胞脑白质病（adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia, ALSP）是一种由CSF1R基因突变引发小胶质细胞功能障碍的遗传性白质脑病。患者通常在成年后发病，病情进展迅速，主要表现为小胶质细胞数目减少、脑白质广泛脱髓鞘、轴突肿胀、轴索球样变、脑钙化、认知障碍和进行性运动能力退化，最终导致严重神经功能丧失。ALSP发病机制以小胶质细胞功能异常为核心，但长期以来，研究所依赖的动物疾病模型未能真实再现其关键病理特征。例如，CSF1R杂合缺失模型CSF1RWT/KO不仅不能表现出脑白质病变，反而出现小胶质细胞数量升高，且无明显运动障碍或脑钙化；而另一类CSF1RΔFIRE/ΔFIRE小鼠模型中小胶质细胞完全缺失，不仅不能反映病理性小胶质细胞在脑内的作用，更与ALSP患者“小胶质细胞数量减少但未消失”的临床病理明显不符。因此，当前广泛使用的CSF1RWT/KO模型和CSF1RΔFIRE/ΔFIRE模型均无法满足机制研究与疗效验证的需求，严重制约了有效治疗策略的开发。
2020年，复旦大学彭勃教授团队在《Cell Reports》全球首次提出并实现“以小胶质细胞替换为核心的中枢治疗策略”，系统开发了三种替换路径：基于骨髓供体的Mr BMT、基于外周血供体的Mr PB，以及局部定点移植的Mr MT，并将详细的操作方案向全领域公开。这一系列策略突破了传统骨髓细胞移植无法替换脑内小胶质细胞的瓶颈，构建了首个可操作、机制清晰的小胶质细胞干预体系。进一步通过该策略，提出了MISTER（microglia intervention strategy for therapy and enhancement by replacement）概念，用于开展神经系统疾病治疗的新型细胞疗法。
在本研究中，团队以新建立的I792T和E631K小鼠疾病模型实施Mr BMT干预，先给ALSP模型小鼠（I792T）喂食一种名为PLX5622的药物以清除原有的小胶质细胞。接着，使用化疗药物白消安（busulfan）抑制其骨髓功能。最后，从携带绿色荧光蛋白（GFP）标记的健康小鼠体内提取骨髓细胞，通过静脉注射移植到ALSP小鼠体内。这些健康的骨髓细胞将进入大脑，发育成新的、健康的小胶质细胞。以CSF1R正常供体细胞（上午蓝色点）成功替换了超过90%的脑内小胶质细胞（上图红色点），并观察到髓鞘修复、轴突保护、神经电传导增强以及运动与认知能力恢复等一系列治疗效应。转录组分析进一步揭示替换细胞降低了小胶质细胞异常的过度激活状态（磷酸化水平异常增高），恢复了少突胶质细胞（oligodendrocytes）的正常功能。通过头部保护性照射（head-shielded irradiation）和CCR2 基因敲除小鼠，证实了通过替换大脑中携带CSF1R基因突变的病理小胶质细胞，并非外周巨噬细胞，并代之以基因正常的健康小胶质细胞，是中止ALSP疾病进展的关键所在。
介绍：
小胶质细胞是中枢神经系统 （CNS） 中的重要免疫细胞。小胶质细胞功能障碍会导致各种 CNS 疾病。CSF1R 主要在小胶质细胞中表达，对它们的存活和功能至关重要。双等位基因 CSF1R 突变导致先天性小胶质细胞缺失，在人类和小鼠中均具有围产期致命性，而单等位基因突变导致 CSF1R 相关小胶质细胞病 （CAMP），这是一种主要形式的成人发病白质脑病，伴有轴突球状体和色素性胶质细胞 （ALSP）。ALSP 是一种致命的疾病，目前没有治愈性治疗方法。
原理：
由于小胶质细胞特异性 CSF1R 的致病突变是 ALSP 的原因，因此我们推断用野生型 （WT） 小胶质细胞替换 CSF1R 缺陷的小胶质细胞将阻止疾病进展。我们之前开发了有效的小胶质细胞替代策略，目前统称为用于替代治疗和增强的小胶质细胞干预策略 （MISTER），此后为该领域的后续研究提供了信息并启发了该策略。因此，我们假设了它对 ALSP 的治疗潜力。
结果：
以前使用的小鼠模型（例如，CSF1RWT/KO 和 CSF1RΔFIRE/ΔFIRE;KO，淘汰赛;FIRE，fms-in含子调控元件）未能充分概括关键的 ALSP 表型，突出了对更好模型和治疗方法的需求。为此，我们为 ALSP 生成了正版鼠标模型（CSF1RWT/I792T 和 CSF1RWT/E631K;I， 伊尔;T， Thr;E， 格鲁;K， Lys） 的 Ly） 的 S Ly） 的 S Ly） 的 Zo S S 的 S新生成的小鼠模型忠实地概括了人类 ALSP 的关键特征，包括小胶质细胞数量减少、脑钙化、髓鞘病理学、轴突肿胀、轴突球状体、运动障碍和认知能力下降。接下来，我们使用骨髓移植 （Mr BMT） 的小胶质细胞替代 ALSP 小鼠的突变小胶质细胞，这是 MISTER 方法之一。小胶质细胞替代纠正了致病性 Csf1r 突变，大大停止了脑病理，挽救了神经信号转导，并改善了 ALSP 小鼠的运动和认知功能。单细胞 RNA 测序显示，Mr BMT 细胞重塑异常的 CSF1R 信号通路，将少突胶质细胞恢复到更正常的表型。值得注意的是，我们证明 Mr BMT 的治疗益处特别源于纠正小胶质细胞中的致病性 Csf1r 突变，而不是仅来自外周巨噬细胞替代或小胶质细胞再繁殖。此外，趋化因子受体 CCR2 被确定为成功替代小胶质细胞所必需的。
尽管单独的骨髓移植 （tBMT） 通常无法在健康大脑中实现有效的小胶质细胞替代，但固有的 CSF1R 缺陷为受者的常驻小胶质细胞造成了竞争劣势，使 tBMT 能够在我们的 ALSP 小鼠模型中实现有效的替代，并赋予与 BMT 先生相当的治疗益处。
为了验证临床相关性，我们对 8 名 ALSP 患者进行了基于 tBMT 的治疗。通过使用 18F-FDG 的无创 PET 成像，我们证明了大脑中的葡萄糖代谢增加。值得注意的是，MRI 和临床评估表明，在 24 个月的随访期间，疾病进展停止，运动功能保留，认知能力稳定。这项研究还为先前的临床病例提供了机制解释，其中一名 ALSP 患者最初被误诊为成人异染性脑白质营养不良，在 tBMT 后表现出长期稳定。
结论：
我们的研究结果表明，小胶质细胞替代可有效纠正 ASLP 小鼠和人类的致病性 CSF1R 突变，阻止疾病进展并改善神经功能。这些结果提供了令人信服的临床前和临床证据，支持小胶质细胞替代 （MISTER） 作为一种新开发的治疗策略，不仅适用于 ALSP，而且可能适用于其他伴有小胶质细胞功能障碍的 CNS 疾病。
这项发表于《science》的研究，毋庸置疑，是神经科学和临床医学领域的一项重大突破。它不仅仅是为ALSP这一种罕见病带来了首个有效的治疗策略，其意义更为深远。最后，这项研究本身也是一个从基础研究到临床转化（From bench to bed）无缝衔接的完美范例。它始于对疾病机制的深刻洞察，通过构建精准的动物模型进行原理验证，最终巧妙地利用疾病自身的弱点，将一种成熟的临床技术（tBMT），成功地应用于新的适应症。
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原始文献：
Jingying Wu et al., Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans. Science 389,eadr1015(2025). DOI:10.1126/science.adr1015
