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《Nature》:巨噬细胞在肌肉损伤时为干细胞量身打造暂时性微环境“巢”

作者:   发布于:2021/6/18 12:25:31  点击量:

当肌肉发生撕裂,肌肉内的干细胞就会进行修复。这种情况不仅发生在严重的肌肉萎缩疾病中,在日常生活中的肌肉拉伤情况,肌肉干细胞也会自我修复。这些肌肉干细胞是无形的发动机,在肌肉损伤后驱动组织的生长和修复。但是当我们年老体弱时,就会失去很多肌肉,而我们的干细胞似乎也不能像年轻时一样发挥作用。目前在实验室培养肌肉干细胞,然后用它们来治疗性地替代受损的肌肉,一直是令人沮丧的难题。

近日,来自澳大利亚莫纳什大学和荷兰乌特勒支大学医学中心的研究人员发表了一项新的研究,他们发现了一种触发肌肉干细胞增殖和愈合的因子,在严重肌肉损伤的小鼠模型中,注射这种天然存在的蛋白NAMPT,可使肌肉完全再生,并在严重肌肉创伤后恢复正常运动。相关研究结果发表在《Nature》期刊上。


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在这项研究中,研究人员研究了斑马鱼骨骼肌的再生。由于斑马鱼的繁殖速度快,更容易进行试验操作,而且它至少有70%的基因与人类共享,所以斑马鱼迅速成为研究干细胞再生的首选动物模型。斑马鱼是透明的,更方便科学家观察活体肌肉中发生的再生过程。

通过研究迁移到斑马鱼的肌肉损伤处的细胞,研究人员发现了一组称为巨噬细胞的免疫细胞,它们似乎在触发肌肉干细胞再生方面发挥作用。巨噬细胞是蜂拥到体内任何受伤或感染部位的细胞,清除碎片并促进愈合。研究人员表示,他们看到的是巨噬细胞紧紧拥抱着肌肉干细胞,然后肌肉干细胞开始分裂和增殖。一旦它们开始这个过程,巨噬细胞就会继续前进,然后拥抱下一个肌肉干细胞,很快伤口就会愈合。

长期以来,人们一直认为体内存在两种类型的巨噬细胞:一种是迅速移动到损伤处并清除碎片的巨噬细胞,另一种是来得比较慢的巨噬细胞,并在周围停留较长时间进行清理。

该研究发现,其实在受伤部位有8种遗传上不同的巨噬细胞,其中的一种类型尤其是“拥抱专家(cuddler)”。进一步调查发现,这种感情丰富的巨噬细胞会释放出一种名为NAMPT的物质。通过将这些巨噬细胞从斑马鱼身上移除,并将NAMPT添加到水族馆的水中,可以刺激它们的肌肉干细胞生长和愈合,“有效地取代了对巨噬细胞的需求”。

重要的是,近期的实验将含有NAPMT的水凝胶贴片放入严重肌肉萎缩的小鼠模型中,导致了研究人员所说的受损肌肉的显著替换。目前,研究团队正在与一些生物技术公司讨论将NAMPT引入临床试验,以便利用这种化合物治疗肌肉疾病和损伤。

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肌卫星细胞(Myosatellite cell)是一类肌肉组织驻留干细胞,通常情况下处于静止状态。肌肉损伤时,卫星细胞在相关信号诱导下迅速增殖和分化,实现骨骼肌再生。长期以来,由于无法可视化伤口内复杂的细胞间作用关系,因此无法明确这些诱导肌肉干细胞增殖或分化的信号来源。本次研究中,Currie教授团队利用斑马鱼肌肉损伤模型,实现了在整个修复过程中,实时捕捉损伤后卫星细胞和先天免疫系统之间的相互作用。该研究发现在创伤内“驻留”着一个特定的巨噬细胞子集,为干细胞增殖建立了一个短暂而特异的微环境。通过单细胞测序鉴定出这些“驻留”巨噬细胞分泌的增殖信号,其中包括细胞因子烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT,在人类中也被称为visfatin或PBEF)。实验证实,巨噬细胞通过分泌NAMPT作用于肌肉干细胞上表达的C-C motif趋化因子受体5 (CCR5),促进肌肉干细胞的增殖,为肌肉再生提供必要条件。本研究表明,巨噬细胞除了具备调节免疫反应的能力外,其特定的子集还能提供一个短暂的干细胞活化微环境,控制肌肉干细胞介导的修复过程。

总之,本文鉴定出一类Mmp9+巨噬细胞亚群,其在肌肉损伤时迅速响应并长时间驻留在伤口,通过分泌NAMPT作用于肌肉干细胞,促进肌肉干细胞的增殖,参与再生。


参考文献:

Dhanushika Ratnayake et al. Macrophages provide a transient muscle stem cell niche via NAMPT secretion. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03199-7.