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《Nature》:颠覆近100年癌症代谢经典理论:肿瘤中巨噬细胞是最能消耗葡萄糖的

作者:市场部   发布于:2021/4/10 23:41:34  点击量:

近百年来,基于德国著名医学家、诺贝尔奖获得者Otto Warburg在1922年的研究:癌细胞以非常高的速率消耗葡萄糖,无论是否有充足的氧气,癌细胞糖酵解都很活跃。这是近百年来开发和完善的癌症代谢经典理论。而最近来自范德堡大学的一项最新研究则认为,癌细胞本身并不是罪魁祸首,这颠覆了癌症代谢经典模型。人们一直认为癌细胞以非常高的速率消耗葡萄糖,而近期范德堡大学的一项研究却发现:高速消耗葡萄糖的罪魁祸首并非癌细胞本身,而是巨噬细胞。


然而最近来自范德堡大学的一项最新研究则认为,高速消耗葡萄糖的罪魁祸首并非癌细胞本身,而是肿瘤组织中的非癌细胞——主要是被称为巨噬细胞(macrophages)的免疫细胞。并将研究成果发表在4月7日的《nature》期刊上,题为“Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment”,这颠覆了癌症代谢的经典模型。

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Jeffrey Rathmell博士说:“在过去20年中,癌症的代谢研究领域确实发生了爆炸式增长,但是基于Otto Warburg在1922年发表的这一观察结果,癌细胞可以以非常高的速率消耗葡萄糖。我们现在知道肿瘤包括许多类型的细胞,令人惊讶的是,非癌细胞实际上是肿瘤中主要的葡萄糖消耗者。”

Warburg的观察也是通过正电子发射断层扫描(PET)进行肿瘤成像的基础,正电子发射断层扫描使用葡萄糖的放射性示踪剂(FDG)根据癌细胞的葡萄糖代谢来“照亮”癌细胞。但是FDG-PET并不总是能提供临床医生所期望的结果。

“多年来,我一直对为什么PET扫描'热'或'不热'感到好奇,因为根据我对生物学的了解,我研究的肾癌类型应该在PET上发亮,但通常不会,因此我们就哪些细胞正在使用葡萄糖进行了很多讨论:是癌细胞还是免疫细胞?它们如何融合在一起?”

两名医学博士生:Bradley Reinfeld和Matthew Madden接受了回答这些问题的挑战。从概念上讲,他们的方法很简单:对患有肿瘤的小鼠使用PET示踪剂,分离肿瘤,使用细胞表面标记蛋白和流式细胞仪将肿瘤分为各种细胞类型,并测量细胞中的放射性。

研究小组使用了两种不同的PET示踪剂,一种用于追踪葡萄糖,一种用于营养性谷氨酰胺,以及六种不同的肿瘤模型,包括结直肠癌,肾癌和乳腺癌。在每种情况下,他们发现髓样免疫细胞(主要是巨噬细胞)具有最高的葡萄糖吸收率,其次是T细胞和癌细胞。相反,癌细胞具有最高的谷氨酰胺吸收。 

Madden说:“我们认为这是一种普遍现象,涉及多种癌症。”

研究人员证明,某些细胞信号传导途径而非限制营养物质驱动了葡萄糖和谷氨酰胺摄取的差异。

该发现颠覆了肿瘤微环境中新陈代谢竞争的普遍观点。“一直以来,我们都认为是癌细胞吞噬了所有葡萄糖,因此,免疫细胞无法获取足够的葡萄糖,也无法发挥作用。而我们的数据表明营养素不是限制性的。相反,细胞被编程为消耗某些营养素,并且在细胞之间分配营养素:癌细胞吸收谷氨酰胺和脂肪酸;免疫细胞吸收葡萄糖。”

Reinfeld说,知道肿瘤微环境中的细胞会使用不同的营养素,“可能会特异地针对特定的细胞类型,用于新疗法或对人的肿瘤进行成像。”

Kimryn Rathmell补充说:“我们现在能够拥有更先进的PET放射性示踪剂。可以考虑考虑对患者进行氟化谷氨酰胺或其他营养探针的测试了。”

她说,这些发现对于解释FDG-PET成像结果也很重要。“我们一直在订购FDG-PET扫描,我们需要对这些提供的信息有一个很好的认识。我们用它来判断肿瘤反应,但这可能是在告诉我们炎症反应而非肿瘤反应。”

总之,Kimryn Rathmell研究团队揭示出不同于以前广泛认为的癌细胞高度消耗葡萄糖从而通过营养竞争加剧免疫细胞功能障碍的经典观点,并且此前研究直接比较癌细胞和免疫细胞之间的体内葡萄糖代谢尚未得到可靠定量分析。这项新发现已经明确在肿瘤微环境中不同细胞亚群对于葡萄糖和谷氨酰胺摄取消耗存在显著差异。其中髓系细胞对于肿瘤内的葡萄糖的消耗能力最高,而癌细胞对于谷氨酰胺的吸收则最高,这种独特的营养分配方式主要是通过mTORC1信号通路以及与葡萄糖和谷氨酰胺代谢相关的基因表达进行调节的。


参考文献

Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment     http://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03442-1