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《Science》:亚细胞抗生素的可视化揭示了受感染的巨噬细胞中的动态药物储库

作者:   发布于:2019/8/25 16:54:09  点击量:

结核病(tuberculosis, TB)是由结核杆菌(mycobacterium tuberculosis)感染引起的疾病。结核病的标准疗法是持续至少六个月的包括异烟肼(Isoniazid)、利福平(Rifampin)等的多抗生素联合治疗。近年来,耐多种药物的结核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)的出现为寻找新的抗结核机制及开发相应药物提出了挑战。2012年底由美国FDA加速批准上市的新药贝达喹啉(bedaquiline)表现出了良好的抗菌活性和临床疗效。然而,对这种亲脂性极强的药物在结核菌感染细胞中的具体分布和作用机制仍未得到清除阐释。

近日,来自英国和澳大利亚的研究人员开发了一种方法来可视化感染结核杆菌的人类巨噬细胞中的抗生素。他们发现抗结核药物贝达奎林在宿主脂滴(lipid droplet, LD)中积累。脂滴似乎是一个抗生素蓄水池,可以在宿主消耗脂质的过程中转移到细菌。事实上,宿主脂滴含量的改变影响了贝达奎林对细胞内杆菌的抗结核活性。研究结果在Science上发表,题为Subcellular antibiotic visualization reveals a dynamic drug reservoir in infected macrophages。论文报道了利用光、电、离子联用显微镜(correlated light, electron, and ion microscopy, CLEIM)对贝达喹啉在受结核菌感染的巨噬细胞中进行亚微米分辨率的亚细胞定位,揭示了脂滴作为储存和转移贝达喹啉的关键结构从而显著增强药效的角色。

脂滴是富集贝达喹啉最多的部位,正向实验,脂滴结构形成对贝达喹啉在细胞内定位至结核杆菌起到正向促进作用。反向实验,对脂滴结构的破坏都显著抑制了贝达喹啉的药效,而促进脂滴产生则能很好地加强原有的药效。

总之,该研究利用先进的光、电、离子联合显微镜技术,详细揭示了抗耐多药结核关键药物:贝达喹啉,高度富集于泡沫化的巨噬细胞中的脂滴内,有效作用于结核杆菌。


参考资料:

Daniel J. Greenwood et al. Subcellular antibiotic visualization reveals a dynamic drug reservoir in infected macrophages. Science. DOI: 10.1126/science.aat9689