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《Nature》:局部更新的定居滑膜巨噬细胞为关节提供保护屏障

作者:   发布于:2019/8/25 13:53:44  点击量:

巨噬细胞被认为促进慢性炎症性疾病的发生,如Ⅰ型类风湿性关节炎。然而,巨噬细胞在炎性关节病中的确切起源和作用机制仍不清楚。来自德国的Gerhard Kronke教授在《Nature》上发表了研究题为“Locally renewing resident synovial macrophages provide a protective barrier for the joint”的最新成果,研究发现了一组在关节滑膜衬里层(synovial lining)CX3CR1+组织定居巨噬细胞(CX3CR1+ lining macrophages,CX3CR1+滑膜衬里层巨噬细胞可通过紧密连接构成动态的类膜结构,形成免疫屏障,从而限制炎症反应。

关节中的屏障巨噬细胞。 Culemann等人研究了小鼠和人类关节中称为巨噬细胞的免疫细胞。关节由称为滑膜的组织包围,该组织由称为衬里和衬里层的细胞层形成。作者发现某些巨噬细胞形成一个细胞层,保护关节免受与关节炎相关的炎症性免疫细胞对骨和软骨的攻击。该屏障形成在衬里层中,与称为成纤维细胞的细胞层相邻。形成屏障的巨噬细胞表达与一种称为上皮细胞的屏障形成细胞相关的蛋白质,并且这些蛋白质形成称为紧密连接的结构,其将细胞“密封”在一起。形成屏障的巨噬细胞来自一种称为间质巨噬细胞的巨噬细胞,其存在于下衬层中。相比之下,非定居巨噬细胞从血管进入关节。这些可以驱动炎症的细胞来自称为单核细胞的免疫细胞。


在该研究中,研究人员使用fate-mapping方法结合三维光片荧光显微镜和单细胞RNA测序对健康和发炎关节中的巨噬细胞的组成、起源和分化进行了一个全面的时空分析,并研究这些巨噬细胞在关节炎中的作用。

研究人员发现由CX3CR1+组织定居巨噬细胞组成的动态膜样结构在滑膜衬里形成一个内部免疫屏障,并在物理上隔离关节。这些形成屏障的巨噬细胞表现出上皮细胞特有的特征,并通过嵌入滑膜组织的局部增殖的CX3CR1-单核细胞库维持其数量。与招募的单核细胞来源的巨噬细胞不同,这些上皮样CX3CR1+衬里巨噬细胞为关节内结构提供一个紧密连接介导的屏障,从而限制炎症反应。

Extended Data Fig. 10

示意图上部:定居滑膜CX3CR1 +内衬巨噬细胞的假定起源的方案,其不断从增殖组织居住的CX3CR1-MHCII +间质巨噬细胞重新填充。 示意图下部:紧密连接形成的驻留内层巨噬细胞形成关节结构的保护屏障,所述关节结构在关节炎期间崩解,使得炎性骨髓细胞浸润。


该研究的数据揭示了滑膜巨噬细胞间一个意想不到的功能多样化。这些令人兴奋的发现提高了临床策略可能被开发用于成纤维细胞亚群的选择性耗竭,靶向置换或功能转化的可能性。 这种方法有朝一日可能不仅可用于治疗类风湿性关节炎,还可用于治疗多种慢性炎症性疾病。



原始文献:
Gerhard Kronke et al. Locally renewing resident synovial macrophages provide a protective barrier for the joint. Nature. DOI https://doi.org/10.1038/s41586-019-1471-1